亮点
Aficamten 单药治疗在静息和Valsalva 左室流出道 (LVOT) 梯度的减少方面优于美托洛尔。
Aficamten 治疗显著逆转心脏重塑，包括左房容积指数和最大壁厚的减少。
舒张功能标志物（如 E/e’ 比值）在 Aficamten 组中显著改善，优于当前的金标准 β 受体阻滞剂。
Aficamten 治疗显著解决了二尖瓣收缩期前向运动，并减轻了二尖瓣反流的严重程度。
引言：HCM 管理的新时代
肥厚型心肌病 (HCM) 是最常见的遗传性心脏病，其特征是无法仅用负荷条件解释的心肌肥厚。在其梗阻性形式（oHCM）中，增厚的室间隔对血液流出左室造成物理障碍，导致呼吸困难、胸痛和运动不耐受等使人衰弱的症状。数十年来，oHCM 的药物管理依赖于非血管扩张性 β 受体阻滞剂（如美托洛尔）和钙通道阻滞剂。这些药物通过减慢心率和减少收缩力来缓解梯度，但并未针对疾病的潜在分子病理生理学。
心脏肌球蛋白抑制剂的出现代表了一种范式转变。继 mavacamten 成功之后，下一代选择性心脏肌球蛋白抑制剂 Aficamten 进入临床领域。虽然 SEQUOIA-HCM 试验证实了 Aficamten 对安慰剂的有效性，但 MAPLE-HCM 研究提供了与长期一线治疗美托洛尔的首次头对头比较。
MAPLE-HCM 研究设计
MAPLE-HCM（运动能力在 HCM 中左室流出道梗阻患者中的美托洛尔与 Aficamten 比较）是一项多中心、随机、双盲研究。该研究纳入了 175 名平均年龄为 58 岁的参与者。研究人群为有症状（NYHA II 或 III 级），存在显著的 LVOT 梗阻，定义为静息梯度至少 30 mm Hg 或 Valsalva 梯度至少 50 mm Hg，并且左室射血分数 (LVEF) 至少 55%。
参与者被随机分配接受 Aficamten（起始剂量为 5 mg，根据超声心动图监测逐渐增加至 20 mg）或美托洛尔琥珀酸盐（起始剂量为 50 mg，逐渐增加至 200 mg）。研究持续时间为 24 周，使用连续超声心动图评估心脏结构、血流动力学和瓣膜功能的变化。
全面的超声心动图结果
血流动力学改善：LVOT 梯度
oHCM 的主要血流动力学目标是降低 LVOT 梯度。在 24 周时，Aficamten 显示出比美托洛尔更显著的减少。静息 LVOT-G 的平均差异为 -30 mm Hg（95% CI：-37 至 -23 mm Hg；P < 0.001），Valsalva LVOT-G 的差异为 -35 mm Hg（95% CI：-44 至 -26 mm Hg；P < 0.001）。这些数据表明，Aficamten 在缓解定义疾病状态的机械性梗阻方面显著更有效。
结构重塑：左房和心室变化
MAPLE-HCM 研究中最显著的发现之一是逆向心脏重塑的证据。左房容积指数 (LAVI) 是慢性左室充盈压的关键指标，与房颤和心力衰竭的风险密切相关。接受 Aficamten 治疗的患者 LAVI 相对于美托洛尔组减少了 -7.0 mL/m²（P < 0.001）。
此外，Aficamten 组的最大壁厚 (MWT) 减少了 1.0 mm（相对于美托洛尔组，P = 0.02）。尽管 1 mm 的变化看似微小，但在 24 周内仍代表着显著的结构变化，表明肌球蛋白抑制可能改变心肌肥厚的自然进程。
瓣膜动力学：二尖瓣反流和 SAM
由于狭窄的 LVOT 内高速流动引起的 Venturi 效应通常会将二尖瓣叶拉向室间隔——这种现象称为收缩期前向运动 (SAM)。这会导致梗阻加重和显著的二尖瓣反流 (MR)。Aficamten 治疗在第 24 周显著减少了 SAM 和 MR。通过在肌节水平解决高收缩力，Aficamten 稳定了血流动力学环境，从而改善了瓣膜功能。
安全性和生理考虑：LVEF 权衡
作为心脏肌球蛋白抑制剂，Aficamten 通过减少活跃的肌动蛋白-肌球蛋白交联数量起作用。这本质上减少了收缩力。在 MAPLE-HCM 中，Aficamten 治疗导致 LVEF 轻微下降（与美托洛尔相比下降 -4%）。此外，绝对全向纵向应变 (GLS) 和全向周向应变也有所下降。然而，值得注意的是，两组之间的静息心输出量没有显著变化。这表明 LVEF 的减少反映了药物的作用机制——使高动力状态正常化——而不是导致临床心力衰竭，前提是 LVEF 保持在安全范围内。
临床意义和专家评论
MAPLE-HCM 的结果挑战了 β 受体阻滞剂作为 oHCM 强制一线治疗的长期主导地位。临床上医生通常因美托洛尔的熟悉度和低成本而选择它，但它往往无法提供足够的梯度缓解或阻止结构性进展。Aficamten 在几乎每一项超声心动图指标——血流动力学、重塑和舒张功能——上的优越表现使其成为有症状患者的潜在更优一线选择。
专家共识认为，虽然 β 受体阻滞剂在控制心率方面仍然有用，但它们可能会被降级为需要更强大梯度减少的患者的辅助角色。Aficamten 治疗中观察到的有利重塑，特别是左房大小的减少，可能有助于长期减少房颤负担，尽管需要长期结局研究来确认这一点。
结论
MAPLE-HCM 试验提供了强有力的证据，证明 Aficamten 单药治疗在改善有症状梗阻性 HCM 患者的超声心动图特征方面优于美托洛尔。通过显著降低 LVOT 梯度、减少左房容积和改善舒张功能，Aficamten 更有效地解决了疾病的多方面病理生理学。虽然需要仔细监测 LVEF，但 Aficamten 的总体特征表明，它将在未来的 HCM 管理中发挥核心作用。
资金来源和试验注册
本研究由 Cytokinetics, Inc. 资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05767346。
参考文献
1. Hegde SM, Wang X, Garcia-Pavia P, et al. Effect of Aficamten Compared With Metoprolol on Echocardiographic Measures in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: MAPLE-HCM. J Am Coll Cardiol. 2025 Dec 16;86(24):2452-2467. doi: 10.1016/j.jacc.2025.08.022.
2. Maron MS, Hellawell JL, Lucove JC, et al. Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Three-Year Results From the REDWOOD-HCM Open-Label Extension. JACC Heart Fail. 2024.
3. Maron BJ, Desai MY, Nishimura RA, et al. Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2022;79(4):390-414.