亮点
- CARABELA二期试验比较了12个月的新辅助阿贝西利联合来曲唑与6个月的标准化疗在高危HR+/HER2-乳腺癌中的疗效。
- 主要终点残余癌负荷（RCB）0-I在阿贝西利/来曲唑组中达到13%，而化疗组为18%。
- 尽管总体相似性未建立，但临床反应率相当（78%对71%），且低增殖标志物（Ki-67 <30%或RS <26）的患者在两组间显示出相似的结果。
- 这些发现提示，在特定的基因组和增殖亚组的管腔型乳腺癌中，可能有一条减少化疗的路径。
引言：HR+/HER2-乳腺癌中新辅助治疗的发展
新辅助化疗（NACT）长期以来一直是高危、激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌（BC）的标准治疗方法。尽管其广泛使用，但这种亚型的病理完全缓解（pCR）率显著低于三阴性或HER2阳性疾病。这一临床现实促使人们寻找更靶向、毒性更低的替代疗法，以利用管腔型乳腺癌的生物学驱动因素。
细胞周期依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂与内分泌治疗联合使用，已彻底改变了转移性HR+/HER2-BC的管理，并最近进入了辅助治疗领域。CARABELA试验（NCT03254316）旨在评估阿贝西利（一种强效的CDK4/6抑制剂）与来曲唑联合使用是否可以作为传统化疗在高度增殖肿瘤患者中的非劣效新辅助替代方案。
研究设计和方法学
CARABELA试验是一项二期、开放标签、随机研究，旨在比较新辅助内分泌靶向治疗与标准化疗的疗效。该研究纳入了200名HR+/HER2- II-III期乳腺癌患者，其Ki-67指数≥20%，表明具有高度增殖表型。
患者人群和分层
参与者的中位年龄为53岁，其中57%为绝经后。大多数患者患有II期疾病（79%），且具有高增殖标志物，77%的患者Ki-67指数≥30%，58%的患者通过Oncotype DX检测的复发评分（RS）≥26。随机化比例为1:1，根据绝经状态、TNM分期和Ki-67指数（<30% vs. ≥30%）进行分层。
干预组
实验组接受来曲唑（2.5 mg/天）联合阿贝西利（150 mg每日两次）治疗，总疗程为12个月。对照组接受标准化疗（通常是蒽环类和紫杉醇类药物为基础的方案），疗程为6个月。新辅助治疗阶段结束后，所有患者均接受手术。
终点
主要终点是残余癌负荷（RCB）0-I的发生率，这是一种经过验证的预后指标，考虑了原发肿瘤面积、细胞密度和淋巴结受累情况。次要终点包括临床反应率（CRR）、安全性概况以及生物标志物（Ki-67和RS）与治疗反应的相关性。
关键发现：分析残余癌负荷
主要分析采用贝叶斯设计，评估两种治疗方案之间的相似性。结果表明，内分泌靶向组合未能满足在这一高危人群中与化疗相似的统计标准。
RCB 0-I发生率
在意向治疗人群中，来曲唑/阿贝西利组的RCB 0-I发生率为13%（95%可信区间[CrI]：7.4% – 20.5%），而化疗组为18%（95% CrI：11.5% – 26.4%）。尽管化疗组在实现最小残留病方面数值上优于靶向治疗组，但在传统的频率统计意义上差异不显著，贝叶斯分析也未能支持等效疗效的假设。
临床反应和手术
有趣的是，临床反应率（CRR）——通过体检或影像学测量——在阿贝西利/来曲唑组中略高，为78%，而化疗组为71%（P=0.26）。这表明，尽管阿贝西利/来曲唑可能无法达到相同的病理反应深度（RCB 0-I），但它在诱导临床肿瘤缩小方面非常有效，这是新辅助治疗手术规划的关键目标。
增殖和基因组标志物的作用
CARABELA试验的一个重要方面是基于Ki-67和复发评分（RS）的亚组分析。这些标志物被证明是预测哪些患者可能从每种方法中获益最多的显著指标。
高度增殖肿瘤（Ki-67 ≥30%或RS ≥26）
在增殖指数非常高的肿瘤中，化疗显示出更好的趋势。这一亚组的RCB 0-I发生率为23%（化疗）对17%（来曲唑/阿贝西利）（P=0.52）。尽管研究未针对这些亚组显示明确的差异，但这一趋势强化了目前在最侵袭性的管腔B样肿瘤中使用化疗的临床实践。
适度增殖肿瘤（Ki-67 <30%或RS <26）
相反，在增殖较低（Ki-67 <30%）或基因组风险较低（RS <26）的患者中，两组间的RCB 0-I发生率非常相似。这一发现具有重要的临床意义，因为它表明，对于HR+/HER2-人群中相当一部分患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂可以在不增加系统毒性的前提下，实现与化疗相当的病理结局。
专家评论和临床意义
CARABELA试验增加了越来越多的证据，包括NeoMONARCH和monarchE试验，关于阿贝西利在早期乳腺癌中的应用。新辅助治疗中HR+疾病的主要挑战是，病理反应并不总是与长期生存完全相关，这与HER2+或三阴性亚型不同。
未能在整体队列中显示相似性表明，对于真正“高危”的患者——那些Ki-67或基因组评分非常高的人——化疗仍然是新辅助治疗的基石。然而，本试验中阿贝西利/来曲唑方案的12个月持续时间长于标准新辅助内分泌治疗（通常为4-6个月），这可能允许更持久的细胞周期阻滞，但不一定转化为更高的病理清除率。
临床医生应将这些结果视为个性化治疗的验证。对于因合并症或偏好而不适合化疗的患者，且肿瘤具有适中的Ki-67或RS，新辅助阿贝西利联合来曲唑提供了一种高效的临床替代方案。
结论
CARABELA试验表明，尽管12个月的新辅助来曲唑联合阿贝西利可能无法替代整个高增殖性HR+/HER2-乳腺癌谱系中的化疗，但它是一种强大且有效的治疗方案。该研究强调了基因组和增殖特征在指导新辅助决策中的必要性。未来的研究应集中在识别预测对CDK4/6抑制剂深部病理反应的具体分子特征，从而为选定患者提供更加精细的“无化疗”路径。
资金来源和ClinicalTrials.gov
CARABELA试验由礼来公司和西班牙乳腺癌研究组（GEICAM）资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03254316。
参考文献
Martín M, Guerrero-Zotano AL, Pérez-López ME, 等. 新辅助阿贝西利联合来曲唑与化疗在HR+/HER2-高增殖性乳腺癌患者中的对比. 临床癌症研究. 2025年12月12日. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2435. PMID: 41385615.