AAV-OTOF 基因疗法在不同年龄段的 DFNB9 患者中显著恢复听力——首次人体试验

亮点

– AAV-OTOF (Anc80L65 衣壳) 给予 10 名常染色体隐性耳聋 9 型 (DFNB9) 患者，在 6-12 个月内表现出良好的耐受性，并迅速大幅改善听阈。

– 平均纯音测听 (PTA) 从基线时的 106 ± 9 dB 改善到治疗后的 52 ± 30 dB；4 个月后点击和短声 ABR 强烈预测行为 PTA (R2 = 0.68 和 0.73)。

– 治疗效应主要在 1 个月内发生，并表现出年龄依赖性反应，最佳效果出现在 5-8 岁的儿童中；需要更长时间的随访以确认持久性和晚期安全性。

背景

遗传性先天性感音神经性听力损失是一种常见的感觉障碍，对功能和心理社会影响很大。OTOF 基因突变导致常染色体隐性耳聋 9 型 (DFNB9)，通常表现为严重的先天性听神经病，原因是内毛细胞带状突触处的突触囊泡外排缺陷。对于许多患者来说，助听器或人工耳蜗是主要的治疗方法；恢复 otoferlin 功能的基因替代疗法一直是临床前模型支持的长期治疗目标。

研究设计

Qi 等人报告了一项开放标签、单臂、多中心 1/2 期临床试验，使用合成的 Anc80L65 衣壳递送编码全长 OTOF 的腺相关病毒 (AAV) 载体 (ClinicalTrials.gov NCT05901480)。在中国五个中心治疗了 10 名经基因确诊的 1.5 至 23.9 岁 DFNB9 参与者；其中一名参与者接受了两次注射。主要终点是在 5 年内的安全性和耐受性；次要终点评估了客观和行为听觉功能，包括纯音测听 (PTA)、点击听觉脑干反应 (ABR)、短声 ABR 和听觉稳态反应 (ASSR)。本初步报告中描述的队列随访时间为 6-12 个月。

关键发现

人群和剂量

10 名携带双等位致病 OTOF 变异的参与者接受了 AAV-OTOF 治疗。治疗年龄范围从幼儿到年轻成人 (1.5-23.9 岁)。向量剂量和手术递送方法（圆窗或耳蜗开窗术、双侧与单侧治疗策略以及围手术期类固醇的使用）的详细信息见主要论文。

安全性和耐受性

在 6-12 个月的观察期内，该干预措施总体上耐受良好。研究人员记录了 162 例不良事件 (AEs)，均为 I 或 II 级严重程度。最常见的 AE 是中性粒细胞百分比下降（162 例事件中的 16 例）。在早期随访期间未报告 III-V 级事件、与向量相关的严重不良事件或意外的安全信号。鉴于原位基因表达的终身影响，作者强调需要持续监测潜在的延迟免疫、炎症或耳毒性效应。

疗效——听阈和客观测量

所有 10 名参与者至少完成了 6 个月的随访，显示出明显的听阈改善。平均 PTA 从基线时的 106 ± 9 dB 改善到治疗后的 52 ± 30 dB。客观电生理测量同样有所改善：点击 ABR 阈值从 101 ± 1 dB 改善到 48 ± 26 dB，短声 ABR 阈值从 91 ± 4 dB 改善到 57 ± 19 dB，ASSR 从 80 ± 14 dB 改善到 64 ± 21 dB。这些变化对大多数参与者来说具有临床意义，使许多患者的听力从极重度听力损失转变为重度至中度听力损失。

获益的时间进程

事后分析表明，治疗后 1 个月内效应迅速出现：大部分听力改善在治疗后的第一个月内实现。随后有增量改善，但大部分阈值变化发生在早期，这与 otoferlin 表达建立后突触功能的恢复一致。

行为结果的预测因子

在个体水平上，点击和短声 ABR 阈值与 4 个月后的行为 PTA 相关良好 (R2 = 0.68 和 0.73)，表明这些客观电生理测量可以在治疗效应稳定后可靠地预测功能性听力。ASSR 在这些分析中未能预测行为 PTA (R2 = 0.17)。

年龄依赖性

观察到年龄依赖性的治疗反应。5-8 岁的儿童表现出最大且最一致的改善，表明存在一个关键窗口，在此期间内耳回路保留了足够的可塑性或神经元完整性，从而能够最大限度地受益于 otoferlin 替代。较年轻的幼儿和较大的青少年/年轻成人表现出更不一致的反应。这些发现从生物学上是合理的，因为发育中的听觉通路成熟和先天性听觉突触病中突触结构的时间依赖性退化。

安全考虑和长期不确定性

该队列的短期安全性令人鼓舞，没有高严重级别的 AE 归因于向量或手术程序。然而，重要安全领域的定义仍需通过更长时间的随访和更大的队列来确定：对 AAV 衣壳或转基因的持续免疫反应、脱靶转导效应、内耳炎症或纤维化、尽管恢复了 otoferlin 但耳蜗病理的进展，以及任何全身性后果。观察到的短暂中性粒细胞百分比变化值得监测，但在报告的时间段内未与临床感染相关联。

专家评论和背景

这份报告构成了人类基因治疗先天性突触性耳聋的重要早期里程碑。多种客观模式下听阈改善的幅度和速度支持其生物学合理性：OTOF 替代恢复了内毛细胞中所需的钙触发外排机制，以实现忠实的听觉信号传导。使用 Anc80L65——一种经过工程设计以高效转导内耳的衣壳——与临床前数据一致，这些数据显示在 Otof 敲除模型中强大的毛细胞靶向和功能挽救。

临床上，年龄效应对患者选择和咨询有直接影响。5-8 岁的最佳反应窗口表明应优先考虑该年龄段的基因确诊 DFNB9 患者参加早期访问计划或试验，同时认识到在此范围之外也可能获得一些益处。这些发现还提出了关于 AAV 介导的基因恢复与人工耳蜗植入之间相互作用的实际问题：基因治疗是否可以减少某些患者对植入物的需求或作为辅助手段优化残余听力仍有待确定。

局限性

当前报告的关键局限性包括单臂、开放标签设计和小样本量，这限制了对疗效的最终估计并增加了选择偏倚的可能性。相对较短的随访时间（6-12 个月）无法解决获益的持久性或晚期不良事件。年龄和可能的剂量或手术方法的异质性使推断更广泛人群复杂化。最后，预测因子和亚组分析的事后性质应视为假设生成；需要前瞻性验证。

临床和研究意义

这些早期结果支持继续开发 AAV-OTOF 基因治疗，并建议几个重点：更大队列和更长时间随访的验证研究、可行的随机或对照设计、系统调查最佳剂量和递送途径（包括双侧治疗），以及结合电生理学、成像和分子测定的生物标志物项目，以预测应答者。从临床角度来看，应强调常规进行 OTOF 突变的基因检测，以早期识别先天性/前语言期听神经病的治疗候选者。

结论

10 名 DFNB9 患者的单臂试验表明，AAV-OTOF (Anc80L65) 在早期显示出有希望的安全性和快速、具有临床意义的听力改善，最佳效果出现在 5-8 岁的儿童中。虽然令人鼓舞，但这些初步数据需要在更大规模、更长时间的研究中得到确认，以定义持久性、晚期安全性、最佳患者选择以及与现有听觉康复策略的整合。

资助和临床试验注册

主要资金来源和试验赞助商在原始出版物中有报道。该试验在 ClinicalTrials.gov 注册：NCT05901480。读者应查阅全文以获取详细的披露和站点级别信息。

参考文献

Qi J, Zhang L, Lu L, Tan F, Cheng C, Lu Y, Dong W, Zhou Y, Fu X, Jiang L, Tan C, Zhang S, Sun S, Song H, Duan M, Zha D, Sun Y, Gao X, Xu L, Zeng FG, Chai R. AAV 基因治疗常染色体隐性耳聋 9 型：单臂试验。Nat Med. 2025 Sep;31(9):2917-2926. doi: 10.1038/s41591-025-03773-w. Epub 2025 Jul 2. PMID: 40603731.