丁酰胆碱酯酶：肝纤维化潜在能靶点
亮点
• 丁酰胆碱酯酶（Butyrylcholinesterase，BuChE）的表达和活性在纤维化性肝病中显著降低，并与纤维化严重程度相关。
• 肝细胞来源的BuChE通过降解乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），限制肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）激活，阻断旁分泌胆碱能信号传导。
• BuChE缺失导致ACh蓄积，经毒蕈碱受体M3（muscarinic receptor M3，ChRM3）—NF-κB信号通路触发HSC激活，并促进纤维生成。
• 靶向BuChE—ACh—ChRM3轴，为调控慢性肝病中纤维化进展提供了一种有前景的治疗策略。
研究背景
肝纤维化是慢性肝损伤所致细胞外基质异常积聚的病理过程，是全球范围内肝硬化和肝衰竭进展的基础。被激活的肝星状细胞（HSC）是驱动肝损伤后基质沉积的主要促纤维化细胞。尽管多种分子通路共同参与HSC激活，但胆碱能信号在肝脏纤维生成中的作用仍缺乏充分认识。丁酰胆碱酯酶（BuChE）是一种丝氨酸水解酶，传统上与神经退行性疾病和解毒相关，在肝脏中亦有表达，并可水解神经递质乙酰胆碱（ACh）。临床上，肝硬化患者血清BuChE水平降低已被观察到，这提示BuChE是否可通过调控胆碱能信号和HSC激活，在功能上影响肝纤维化，值得进一步探究。
研究设计
Tao等开展了一项转化研究，整合人肝活检分析、多种小鼠遗传模型、药理学干预及细胞实验，以阐明BuChE在肝纤维化中的作用。研究者在纤维化患者样本中结合纤维化分期，检测BuChE mRNA和蛋白表达水平。采用肝细胞特异性敲除（Buche ΔHep）或敲入突变的BuChE小鼠，以及在HSC中选择性敲除毒蕈碱受体M3（ChRM3）的小鼠（Chrm3 ΔHSC），以评估BuChE异常和毒蕈碱信号在纤维生成中的功能后果。作者通过钙动员实验、膜片钳记录、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）免疫染色及基因表达分析，评估HSC激活、纤维化严重程度、ACh释放及下游信号通路。研究还使用重组BuChE蛋白和条件培养基实验，在体外评估BuChE酶活性对HSC功能的影响。
主要发现
BuChE表达和活性在肝纤维化中下降：在人肝硬化活检样本及实验性小鼠纤维化模型中，BUCHE mRNA水平和血清BuChE酶活性均显著降低。该下降与纤维化分期（F分期）及HSC激活标志物α-SMA表达呈负相关，提示BuChE水平与纤维生成严重程度之间存在负向关联。
肝细胞特异性BuChE是酶活性的主要来源：免疫染色显示，BuChE主要定位于肝细胞。转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）和血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等促纤维化介质可在体外下调BuChE表达。肝细胞缺失BuChE或药理学抑制BuChE，均可在多种纤维化模型中加重HSC激活和胶原沉积，提示BuChE的保护作用依赖其酶学功能。
BuChE缺失导致局部乙酰胆碱积聚，并通过毒蕈碱受体M3激活HSC：BuChE缺乏使肝微环境中未被代谢的ACh增加。ACh作为损伤相关分子模式，能够经ChRM3刺激HSC，这一点已通过钙动员和膜片钳研究得到证实。HSC中Chrm3敲除可减轻纤维生成和α-SMA表达，而Chrm3过表达则促进纤维化，明确了其直接机制联系。
下游NF-κB信号介导ChRM3诱导的HSC激活：ChRM3激活可在HSC内触发NF-κB通路信号，进一步驱动促纤维化基因表达。该发现阐明了胆碱能调控纤维化反应所依赖的关键分子级联过程。
专家点评
本研究为肝脏胆碱能信号与纤维化调控之间建立了新的机制联系，这一领域此前研究相对不足。研究提出肝细胞—HSC旁分泌轴，其中BuChE通过代谢ACh限制纤维化，揭示了一个此前未被充分重视的代谢性调控节点。值得注意的是，多种体内模型中的遗传学与药理学证据相互印证，进一步增强了该因果关系的可信度。然而，鉴于BuChE在胆碱能神经传递及药物代谢等方面具有多重生物学作用，将其用于临床治疗仍需谨慎评估安全性。
从生物学合理性来看，ACh除经典突触功能外，还可作为损伤相关信号激活非神经元细胞，这一观点正逐渐获得更多支持。对HSC上关键受体ChRM3的阐明，扩展了与纤维生成相关的功能性受体谱，提示毒蕈碱受体定向调控具有潜在治疗价值。未来可进一步研究BuChE和ChRM3与慢性肝病中其他促纤维化信号的相互作用，包括病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎，以增强其临床适用性的认识。
结论
总体而言，Tao等的研究表明，肝细胞来源的BuChE通过调控局部乙酰胆碱的生物可及性，在抗纤维化中发挥关键作用。肝损伤中BuChE活性受损会导致乙酰胆碱积聚，并通过毒蕈碱M3受体和NF-κB信号激活肝星状细胞，从而促进纤维生成。这一新的胆碱能回路为肝纤维化提供了可药物干预的靶点，有望推动治疗策略的发展。靶向BuChE—ACh—ChRM3轴，可能通过调控HSC激活并阻断促纤维化信号通路，为减轻或逆转进行性肝纤维化提供一条有前景的途径。
基金与ClinicalTrials.gov
该研究获得多家机构资助，但原文未提供具体资助机构或临床试验编号。
参考文献
- Tao L, Liu N, Zhang W, et al. Butyrylcholinesterase alleviates hepatic stellate cell activation via paracrine muscarinic signalling. Gut. 2026 Sep 23. PMID: 42778344.
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