MASLD 患者的纵向体重变化对肝脏结局及疾病进展的影响

研究要点

• 在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）患者中，体重增加超过5%与肝相关事件（liver-related events，LREs）风险升高及肝脏硬度进展显著相关。
• 体重下降超过5%与肝脏硬度改善相关，并可能降低LRE风险，尤其是在实现肥胖逆转的患者中。
• 由非肥胖转为肥胖或持续肥胖会提高LRE风险；而由肥胖逆转为非肥胖者，其风险与持续非肥胖者相近。
• 校正分析纳入了关键混杂因素，包括基线体重指数（body mass index，BMI）、糖尿病、高血压、肝脏硬度测量（liver stiffness measurement，LSM）、脂肪变性评估（controlled attenuation parameter，CAP）以及特定抗糖尿病治疗（SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂）。

研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD），曾称为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一个由多种肝脏病理状态组成的谱系，其特征为与肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）和高血压等代谢危险因素相关的肝脏脂肪过度沉积。随着肥胖和代谢综合征的流行，MASLD的全球患病率持续上升。该病可进展为纤维化、肝硬化和肝细胞癌，同时还会增加心血管发病风险，因此有效管理至关重要。目前，体重控制仍是MASLD治疗的基石，因为减重可逆转脂肪变性并改善肝组织学。然而，体重动态变化（包括体重增加及肥胖状态转换）对MASLD硬终点临床结局，如肝相关事件（liver-related events，LREs）以及肝纤维化非侵入性指标（如肝脏硬度）的纵向影响，尚未完全明确。本项多中心大规模研究旨在阐明这些关联，以为临床监测和干预策略提供依据。

研究设计

这项观察性队列研究纳入来自16家三级转诊中心的10,014例成年MASLD患者。入组要求至少接受两次体重评估，从而能够进行纵向分析。两次测量之间的中位间隔约为29.2个月；在最后一次体重测量后又平均随访12.4个月，以观察新发肝相关事件。体重变化分为稳定（变化≤5%）、减重（下降>5%）和增重（上升>5%）。同时还按肥胖状态变化分为四组：持续非肥胖、持续肥胖、由非肥胖转为肥胖，以及由肥胖转为非肥胖。多变量模型校正的协变量包括年龄、性别、种族、基线体重指数（body mass index，BMI）、高血压、2型糖尿病、肝脏硬度测量（liver stiffness measurement，LSM）、用于评估肝脂肪变性的受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP），以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT-2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）的使用情况。主要结局为肝相关事件发生率（包括肝衰竭、失代偿和肝细胞癌）以及作为纤维化进展或回退替代指标的肝脏硬度变化。

主要结果

随访期间，队列中共发生123例肝相关事件。与体重稳定者相比，体重增加超过5%的患者LRE风险显著升高，调整后风险比（adjusted hazard ratio，aHR）为1.84（95%置信区间[confidence interval，CI]：1.01–3.09；p=0.020）。同样，体重增加与肝脏硬度进展密切相关（调整后比值比[adjusted odds ratio，aOR]=2.07；95% CI：1.55–2.74；p<0.001），提示纤维化加重或肝损伤恶化。相反，体重下降超过5%与肝脏硬度改善相关，提示纤维化回退或肝损伤风险降低。

在肥胖状态方面，持续肥胖或由非肥胖转为肥胖的患者，其肝相关事件风险更高。值得注意的是，由肥胖逆转为非肥胖的患者，其风险与持续非肥胖者相近，aHR为1.44（95% CI：0.57–3.61；p=0.435），提示肥胖逆转可减轻LRE风险。这些结果表明，体重及肥胖状态变化对临床结局具有动态影响，且独立于基线代谢和肝脏参数。

专家点评

这项样本量充足的多中心研究有力支持了MASLD中体重管理的重要性，且其意义不仅限于静态评估，更强调纵向体重趋势的预后价值。研究采用客观的非侵入性纤维化指标（肝脏硬度）和具有临床意义的终点（LREs），提升了研究的临床转化价值。对糖尿病及已知具有肝脏获益的新型抗糖尿病药物使用情况进行校正，进一步增强了体重动态变化与肝脏结局独立关联的可信度。

从机制上看，研究结果与MASLD既有病理生理学认识一致：过多脂肪堆积可驱动肝脏炎症、纤维生成和致癌过程。体重增加会加重代谢负荷和肝损伤，而体重下降可改善这些通路，可能促进纤维化逆转并降低事件风险。研究显示，肥胖逆转在LRE风险方面与持续非肥胖状态相当，这为临床实践提供了重要启示：实现并维持体重正常化应成为治疗目标。

本研究的局限性主要在于其观察性设计。尽管已对多项混杂因素进行了调整，但仍无法证实因果关系。事件随访时间相对较短，且缺乏组织学纤维化分期，这些也是公认局限；不过，研究使用了经过验证的非侵入性指标和稳健的统计方法，在一定程度上弥补了这些不足。未来若能开展随访更长的前瞻性干预研究，并结合机制性生物标志物分析，或可进一步阐明这些关联。

结论

在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）患者中，动态体重变化与临床肝脏结局密切相关。体重增加可显著提高肝相关事件风险并促进肝纤维化进展；而体重下降则有利于改善肝脏硬度，并可能降低不良结局风险，尤其是在实现肥胖逆转者中。上述数据强调了纵向体重监测的重要性，以及通过针对性治疗实现并维持减重、从而改善MASLD预后的必要性。将体重管理与全面代谢控制及新兴药物治疗相结合，仍是MASLD个体化管理的关键。

资金支持与利益冲突声明

本研究由VCTE-Prognosis Study Group开展，并得到多个国家参与机构的支持。摘要中未详述具体资助情况或利益冲突。

参考文献

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