WISP1 作为克罗恩病的治疗靶点：连接代谢重编程与肠道纤维化

亮点

• 克罗恩病患者纤维化回肠区域中WISP1的表达显著升高，并与成纤维细胞激活及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积相关。

• WISP1驱动肠道成纤维细胞发生代谢转换，由脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）转向糖酵解，增强氧化应激、脂联素样因子分泌及脂质积聚，从而促进纤维化。

• WISP1的促纤维化作用通过RHO/ROCK/MRTFA信号通路介导，该通路驱动细胞骨架重塑和ECM合成。

• 在小鼠纤维化模型中中和WISP1可减轻胶原沉积、ECM复杂性、炎症以及MRTF靶基因表达，提示其具有作为治疗靶点的潜力。

研究背景

肠道纤维化是克罗恩病（Crohn’s disease，CD）的一种严重且常常不可逆的并发症，常导致狭窄和梗阻症状，进而需要外科干预。当前CD治疗主要针对炎症，但无法预防或逆转纤维化，凸显出重要的未满足临床需求。WNT信号通路已被证实参与多器官的组织重塑和纤维化，但肠道纤维化的具体分子机制及潜在治疗靶点仍缺乏充分阐明。WISP1（WNT1 inducible signaling pathway protein 1）正逐渐被认为是连接WNT信号与纤维化相关细胞功能的重要介质，包括成纤维细胞激活、代谢调控和细胞骨架动力学改变。本研究由Buck等开展，旨在探讨WISP1在CD相关肠道纤维化中的作用及其治疗潜力。

研究设计

研究者对CD患者配对回肠组织样本进行了全面分析，样本包括纤维化区域、炎症但非纤维化区域以及非炎症区域。研究采用总体RNA测序、空间转录组学和脂质组学技术，以解析纤维化微环境中的基因表达谱、细胞异质性及代谢改变。研究者分离原代人肠道成纤维细胞，开展体外功能实验，以剖析WISP1刺激后发生的代谢和表型变化。主要检测包括聚焦于脂肪酸氧化和糖酵解的代谢流分析、ECM组成评估、活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生测定以及蛋白质组/分泌组分析。此外，还在已建立的肠道纤维化小鼠模型中测试WISP1中和抗体的治疗效果，以验证其体内相关性和转化潜力。

主要发现

WISP1表达及克罗恩病纤维化中的成纤维细胞异质性

总体和空间转录组学结果表明，与炎症或非纤维化肠段相比，纤维化回肠组织中WISP1显著上调。空间分析显示存在不同的成纤维细胞亚群：其中WISP1+细胞群在纤维化区域富集，且其基因特征提示促纤维化和糖酵解活性增强。值得注意的是，这些亚群共同表达WNT相关基因，提示经典WNT信号与纤维化发生存在关联。组织学评估证实ECM蛋白大量积聚并伴随脂滴形成，提示代谢重编程伴随纤维化发生。

WISP1将成纤维细胞代谢重编程为糖酵解

体外实验显示，WISP1刺激可将成纤维细胞代谢由FAO这一关键的分解代谢、抗纤维化途径，转变为增强的有氧糖酵解（类似Warburg效应的代谢模式）。这种代谢重编程增加了ROS生成，并促进脂联素样因子的分泌——这些与脂肪酸相关的信号分子被认为参与组织重塑。经WISP1处理的成纤维细胞出现细胞内脂质积聚，与体内观察结果一致。

代谢与ECM生成之间的联系

功能实验表明，通过化学抑制FAO可增强胶原（ECM）生成。相反，激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα），从而促进FAO，可减轻胶原合成。这些发现建立了代谢通量调控纤维生成活性的机制联系，并提示恢复FAO可能成为一种潜在的抗纤维化策略。

通过RHO/ROCK/MRTFA通路介导的细胞骨架重塑

WISP1驱动的纤维化涉及RHO/ROCK（Rho-associated protein kinase）/MRTFA（myocardin-related transcription factor A）通路的激活，该通路对肌动蛋白细胞骨架重塑及随后纤维化相关基因的转录激活至关重要。纤维化CD组织表现出MRTFA/血清反应因子（serum response factor，SRF）特征富集，提示细胞骨架动力学增强可促进ECM沉积。

WISP1中和的治疗潜力

在小鼠胶原诱导性纤维化模型中，给予WISP1中和抗体可显著减少胶原沉积和ECM结构复杂性，同时降低肠道炎症并下调MRTF靶基因表达。这些体内结果验证了WISP1在肠道纤维化中的致病作用，并支持其作为治疗靶点的可行性。

专家点评

Buck等提供了有力证据，表明WISP1是一个整合WNT信号、代谢重编程和细胞骨架重塑的分子枢纽，进而驱动克罗恩病中的肠道纤维化。FAO受抑制可促进纤维化的证据，与其他纤维化疾病中不断出现的新范式一致，强调了调控细胞代谢的转化医学意义。将RHO/ROCK/MRTFA轴确定为WISP1的下游效应通路，也为同时靶向代谢与细胞骨架通路的联合治疗策略提供了新的方向。

尽管本研究的优势在于整合了多组学、空间分辨率分析和功能验证，但其局限性在于：体外使用原代成纤维细胞可能无法完全反映体内微环境的复杂性，而小鼠纤维化模型也可能无法再现人类CD纤维化的全部特征。未来仍需进一步开展临床研究，以评估WISP1中和在CD患者中的安全性、有效性及长期获益。

结论

本项综合性研究阐明了WISP1通过诱导成纤维细胞代谢改变和细胞骨架重塑，在克罗恩病肠道纤维化形成中发挥关键作用。WISP1对纤维化和炎症的双重影响，使其成为颇具吸引力的治疗靶点。恢复FAO以及抑制WISP1下游的RHO/ROCK/MRTFA通路，可能为预防或逆转肠道纤维化提供创新策略，从而弥补CD管理中的重要临床空缺。未来有必要开展临床试验，测试WISP1中和剂或代谢调节剂，以推动这些发现转化为有效的抗纤维化治疗。

资金来源和ClinicalTrials.gov

原始发表未提供资金来源及临床试验注册信息。后续研究应补充这些内容，以促进更好的临床转化。

参考文献

1. Buck A, Writz C, Umbach M, et al. WISP1 Drives Intestinal Fibrosis in Crohn’s Disease via Metabolic and Rho/ROCK/MRTF-mediated cytoskeletal Remodeling. Gastroenterology. 2026 Aug 18. PMID: 42612881.

2. Henderson NC, et al. Fibrosis: from mechanisms to medicines. Nature. 2020;587(7835):555-566.

3. Friedman SL. Liver fibrosis — from bench to bedside. J Hepatol. 2003;38 Suppl 1:S38-53.

4. Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2008 Jan;214(2):199-210.