Nhấn mạnh
– Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) tạo ra tỷ lệ đáp ứng tổng thể 90% và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 75% sau thời gian theo dõi trung bình 64,6 tháng trong ZUMA-5.
– Thời gian kéo dài đáp ứng trung bình là 60,4 tháng và thời gian sống không tiến triển trung bình là 62,2 tháng; thời gian sống tổng thể và thời gian đến lần điều trị tiếp theo chưa đạt.
– Sự hồi phục bền vững liên quan đến sự mở rộng sớm mạnh mẽ của tế bào CAR T và kiểu hình tế bào T ngây thơ trong sản phẩm chế tạo.
– An toàn dài hạn có thể quản lý; các tác dụng phụ muộn ít gặp và chủ yếu không liên quan đến axi-cel.
Nền tảng
U bạch huyết không Hodgkin dạng follicular (FL) là u bạch huyết không Hodgkin dạng indolent phổ biến nhất và thường theo một quá trình tái phát. Mặc dù có phản ứng hiệu quả ban đầu đối với hóa miễn dịch, hầu hết bệnh nhân sẽ tái phát và cần nhiều đợt điều trị. U bạch huyết không Hodgkin dạng indolent tái phát/kháng trị (R/R) đã tiến triển sau các phác đồ chứa alkylation và kháng CD20 đại diện cho một nhóm bệnh nhân có nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể: các liệu pháp tiếp theo cung cấp độ bền khác nhau và độc tính tích lũy, và một số bệnh nhân phát triển tiến triển sớm liên quan đến tỷ lệ sống sót kém.
Liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) nhắm mục tiêu CD19 đã cải thiện kết quả trong u bạch huyết B cấp tính. ZUMA-5 đánh giá axi-cel, một sản phẩm tế bào T mang thụ thể kháng nguyên CD19 tự thân với miền kích thích đồng thời CD28, trong u bạch huyết không Hodgkin dạng indolent (iNHL) tái phát/kháng trị, bao gồm FL và u bạch huyết vùng viền (MZL). Theo dõi 5 năm báo cáo các kết quả dài hạn có ý nghĩa lâm sàng, đặt ra câu hỏi về khả năng kiểm soát bệnh bền vững — và có thể chữa khỏi — cho một phần bệnh nhân FL.
Thiết kế nghiên cứu
ZUMA-5 là một thử nghiệm giai đoạn 2, đơn nhánh, đa trung tâm được thực hiện tại các trung tâm ở Hoa Kỳ và Pháp (ClinicalTrials.gov NCT03105336). Các tiêu chí bao gồm chính là tuổi ≥18 tuổi, xác nhận mô học u bạch huyết không Hodgkin dạng indolent (FL hoặc MZL), bệnh tái phát/kháng trị sau ≥2 đợt điều trị trước đó (bao gồm kháng thể đơn dòng kháng CD20 và chất alkylation), và trạng thái hoạt động ECOG 0–1.
Bệnh nhân trải qua lọc bạch cầu để thu thập tế bào T tự thân. Liệu pháp giảm bạch cầu bao gồm cyclophosphamide 500 mg/m2/ngày và fludarabine 30 mg/m2/ngày vào ngày −5, −4 và −3, sau đó là một liều duy nhất axi-cel 2 × 106 tế bào CAR T/kg vào ngày 0. Điểm cuối chính về hiệu quả là tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR; đáp ứng hoàn toàn [CR] + đáp ứng một phần [PR]) được đánh giá bởi ủy ban xem xét độc lập sử dụng tiêu chuẩn Lugano.
Phân tích hiệu quả chính sử dụng quần thể tuân thủ giao thức với thời gian theo dõi được xác định trước. Phân tích an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân đã nhận liều axi-cel.
Kết quả chính — Hiệu quả
Phân tích dài hạn cập nhật bao gồm 159 bệnh nhân được đăng ký với iNHL tái phát/kháng trị (127 bệnh nhân FL, 31 bệnh nhân MZL) và thời gian theo dõi trung bình 64,6 tháng. Các kết quả hiệu quả chính là:
- Tỷ lệ đáp ứng tổng thể: 90%
- Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn: 75%
- Thời gian kéo dài đáp ứng trung bình (DOR): 60,4 tháng
- Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS): 62,2 tháng
- Thời gian đến lần điều trị tiếp theo: chưa đạt
- Thời gian sống tổng thể (OS): chưa đạt
- Tại thời điểm cắt dữ liệu, 55% bệnh nhân vẫn còn sống mà không nhận thêm liệu pháp chống ung thư.
Trong nhóm FL, thời gian sống không tiến triển cụ thể cho u bạch huyết chưa đạt; theo phân tích, 34% bệnh nhân trải qua tiến triển hoặc tử vong liên quan đến u bạch huyết hoặc liệu pháp nghiên cứu. Đáng chú ý, các sự kiện (tiến triển hoặc tử vong liên quan đến u bạch huyết) sau khoảng 30 tháng sau khi tiêm là hiếm, cho thấy một nền tảng trong nguy cơ tái phát cho nhiều bệnh nhân.
Giải thích tín hiệu hiệu quả
Những kết quả này đại diện cho thời gian sống không tiến triển và thời gian kéo dài đáp ứng kéo dài hơn đáng kể so với các đối chứng lịch sử cho nhiều đợt điều trị trong u bạch huyết không Hodgkin dạng indolent tái phát/kháng trị, nơi các liệu pháp tuần tự thường mang lại các đợt hồi phục ngắn hơn. Tỷ lệ CR cao (75%) — kết hợp với thời gian kéo dài đáp ứng trung bình khoảng năm năm — ngụ ý rằng một phần đáng kể bệnh nhân đạt được kiểm soát bệnh dài hạn với axi-cel. Quan sát rằng các đợt tái phát muộn sau khoảng 30 tháng là hiếm hỗ trợ giả thuyết rằng axi-cel có thể cung cấp khả năng chữa khỏi cho một phần bệnh nhân FL, mặc dù các tuyên bố quyết định về việc chữa khỏi đòi hỏi thời gian theo dõi dài hơn và kinh nghiệm rộng rãi hơn.
An toàn
An toàn được đánh giá trên toàn bộ thử nghiệm. Từ tập hợp phân tích chính và các báo cáo trước đây, các tác dụng phụ nghiêm trọng nhất gặp phải là giảm tiểu cầu và nhiễm trùng. Các kết quả cụ thể bao gồm:
- Tác dụng phụ giảm tiểu cầu cấp độ ≥3: 70% (104 trong 148 bệnh nhân trong nhóm trước đó)
- Tác dụng phụ nhiễm trùng cấp độ ≥3: 18% (26 trong 148)
- Tác dụng phụ hội chứng giải phóng cytokine (CRS) cấp độ ≥3: 7% (10 trong 148)
- Tác dụng phụ thần kinh cấp độ 3–4: 19% (28 trong 148)
- Tác dụng phụ nghiêm trọng (bất kỳ cấp độ nào): 50% (74 trong 148)
- Tử vong do tác dụng phụ: 3% (4 trong 148), với một trường hợp được coi là liên quan đến liệu pháp (suy đa tạng)
Trong bản cập nhật dài hạn, các tác dụng phụ muộn ít gặp và chủ yếu không do axi-cel. Giảm tiểu cầu kéo dài và các biến cố nhiễm trùng là rủi ro được công nhận sau liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên CAR và yêu cầu giám sát và chăm sóc hỗ trợ. Thần kinh độc và CRS chủ yếu là các sự kiện sớm, và các chiến lược giảm thiểu tiêu chuẩn (tocilizumab kịp thời cho CRS, glucocorticoid cho hội chứng độc tính thần kinh tế bào miễn dịch nặng) vẫn quan trọng.
Các dấu sinh học và hiểu biết cơ chế
Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng sự hồi phục bền vững và sống lâu dài liên quan đến hai yếu tố ở cấp độ sản phẩm và bệnh nhân: sự mở rộng mạnh mẽ sớm trong cơ thể của tế bào CAR T và kiểu hình tế bào T ngây thơ trong sản phẩm chế tạo. Về mặt sinh học, tỷ lệ cao hơn của tế bào T ít biệt hóa (ngây thơ hoặc trí nhớ trung tâm) trong sản phẩm lọc bạch cầu liên quan đến khả năng sinh sản và duy trì tốt hơn sau khi tiêm, có thể là cơ sở cho hoạt động chống khối u kéo dài.
Những hiểu biết này phản ánh văn献更广泛的CAR T文献，将早期扩增和持久性与持久缓解联系起来，并强调产品组成和患者T细胞适应性在治疗结果中的作用。
专家评论和局限性
ZUMA-5的优势包括其多中心设计、高制造成功率和超过五年的中位随访时间。在经过多次治疗的FL患者群体中，反应的幅度和持久性令人信服，使axi-cel成为选定患者的潜在疾病改变疗法。
然而，重要的局限性应限制解释：
- 单臂设计：没有随机对照组，很难直接量化axi-cel相对于当代选项（包括双特异性抗体、PI3K抑制剂或选择患者的干细胞移植）的增量益处。
- 普遍性：MZL队列较小，限制了对该组织学的结论。试验资格（ECOG 0–1，器官功能标准）可能选择比常规实践中许多接受治疗的患者更健康的患者。
- 长期安全性：尽管本报告中的晚期毒性较少见，但需要更长时间的观察和上市后监测以充分定义诸如继发性恶性肿瘤、晚期减少症和慢性免疫功能障碍等风险。
- 比较有效性：新兴的R/R FL疗法，包括现成的双特异性T细胞接合器，需要头对头或网络比较评估以确定最佳排序。
临床意义和未来方向
ZUMA-5支持axi-cel作为至少经过两次先前治疗线的R/R FL患者的强效治疗选择。持续的CR和约30个月后的复发风险平稳表明长期缓解的可能性，甚至在部分患者中具有治愈潜力。临床医生的关键实际考虑因素包括仔细的患者选择、早期毒性的管理（CRS和神经毒性），以及预防性管理减少症和感染。
未来研究的重点包括识别预测生物标志物以选择最有可能获得长期益处的患者，优化制造以丰富有利的T细胞表型，与其他新型药物和双特异性抗体的头对头比较，以及扩大CAR T益处至更广泛、适应性较差的人群的策略。
结论
ZUMA-5五年分析表明，axi-cel在复发/难治性惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤中产生了高响应率和持久缓解。大约五年的持久中位DOR和大致相同时间的中位PFS标志着相对于历史疗法的重大进步。虽然单臂设计限制了比较声明，但长期数据表明，axi-cel提供了可持续的疾病控制，具有可接受的安全性，并且对于部分FL患者具有治愈潜力。继续随访、基于生物标志物的患者选择和比较研究将是完善其在护理路径中角色的关键。
资金和试验注册
试验注册：ClinicalTrials.gov NCT03105336。
资金来源和披露已在原始出版物中报告。
参考文献
1. Neelapu SS, Chavez JC, Sehgal AR, et al. Five-Year Follow-Up Analysis of ZUMA-5: Axicabtagene Ciloleucel in Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2025 Nov 20;43(33):3573-3577. doi: 10.1200/JCO-25-00668. Epub 2025 Oct 16. PMID: 41100801; PMCID: PMC12622262.
2. Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):91-103. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00591-X. Epub 2021 Dec 8. PMID: 34895487.