Giới thiệu
Loạn dưỡng võng mạc do đột biến gen RPGRIP1 gây ra những thách thức chẩn đoán đáng kể do các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Nghiên cứu này trên một nhóm bệnh nhân Nhật Bản trên toàn quốc điều tra cách các biến thể di truyền cụ thể tương quan với hai kiểu hình khác biệt: loạn thị bẩm sinh Leber (LCA) và loạn sắc achromatopsia (ACHM). Cả hai tình trạng đều gây mất thị lực nghiêm trọng nhưng theo các diễn biến lâm sàng khác nhau. Hiểu rõ mối quan hệ giữa kiểu gen và kiểu hình là rất quan trọng cho việc chẩn đoán chính xác và tiếp cận điều trị cá nhân hóa.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân tích hồi cứu đa trung tâm tại các bệnh viện đại học Nhật Bản, thu thập 34 bệnh nhân từ 26 gia đình có biến thể pathogenic RPGRIP1 biallelic được xác nhận. Kiểm tra di truyền toàn diện bao gồm các xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase nhắm mục tiêu biến thể xóa bỏ exon 18, giải trình tự exome toàn bộ và giải trình tự genome toàn bộ. Các đánh giá nhãn khoa đo thị lực tốt nhất sau hiệu chỉnh (BCVA), hiệu suất trường thị, đáp ứng điện quang đồ (ERG) toàn trường và hình ảnh võng mạc đa chế độ bao gồm OCT và chụp ảnh đáy mắt để đánh giá các thay đổi cấu trúc.
Kết quả di truyền chính
Hai mươi bốn biến thể RPGRIP1 khác biệt đã được xác định trong nhóm, với biến thể xóa bỏ exon 18 (exon 18-DEL) chiếm ưu thế ở 63,2% các alen. Biến thể này xuất hiện cả ở các trường hợp LCA và ACHM, cho thấy nó đại diện cho một biến thể gốc của Nhật Bản. Các mô hình kiểu gen-kiểu hình đáng chú ý đã xuất hiện: các trường hợp ACHM chủ yếu mang các biến thể exon 18, trong khi bệnh nhân LCA có các tổ hợp đột biến đa dạng hơn trên gen. Phân bố này cho thấy vị trí của biến thể ảnh hưởng đáng kể đến biểu hiện bệnh.
So sánh kiểu hình lâm sàng
Kết quả thị lực khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Bệnh nhân LCA thể hiện BCVA xấu hơn đáng kể từ thời thơ ấu, trong khi bệnh nhân ACHM duy trì chức năng thị giác tốt hơn ban đầu. Thú vị thay, cả hai nhóm đều cho thấy tốc độ giảm thị lực tương tự theo thời gian. Hình ảnh võng mạc tiết lộ những khác biệt đáng kể: bệnh nhân LCA duy trì cấu trúc hoàng điểm tương đối bảo tồn ngay cả ở tuổi già, trong khi ACHM thể hiện sự suy thoái tiến triển của lớp tế bào cảm quang ngoại vi ngày càng tồi tệ theo tuổi tác. Kết quả ERG cho thấy gần như mất hoàn toàn chức năng tế bào gai và tế bào nón ở trẻ sơ sinh LCA, trái ngược với chức năng tế bào gai được bảo tồn ban đầu ở ACHM, sau đó dần dần suy giảm.
Đánh giá hình ảnh và chức năng
Hình ảnh đa chế độ cung cấp những thông tin quan trọng về các mẫu tiến triển bệnh. Tomography cộng hưởng quang học rõ ràng cho thấy sự gián đoạn sớm và nghiêm trọng hơn của lớp tế bào cảm quang ở ACHM so với LCA. Hình ảnh tự phát sáng đáy mắt tiết lộ các mẫu bất thường ở cả hai nhóm, nhưng với phân bố địa lý khác biệt. Điện quang đồ đóng vai trò thiết yếu trong chẩn đoán phân biệt, cho thấy các đáp ứng không thể ghi lại ở LCA so với các tín hiệu có thể đo được nhưng giảm dần theo thời gian ở ACHM. Các bài kiểm tra chức năng này bổ sung cho các kết quả di truyền để chẩn đoán chính xác kiểu hình.
Nghĩa vụ và ý nghĩa lâm sàng
Nghiên cứu này thiết lập mối quan hệ rõ ràng giữa kiểu gen và kiểu hình trong các rối loạn liên quan đến RPGRIP1 và xác định exon 18-DEL là một biến thể gốc phổ biến ở Nhật Bản. Các kết quả này có các ứng dụng lâm sàng quan trọng: chúng cho phép dự báo chính xác hơn dựa trên loại và vị trí biến thể, hướng dẫn các chiến lược kiểm tra di truyền có mục tiêu, và cung cấp thông tin cho việc lựa chọn bệnh nhân cho các liệu pháp gen mới. Cấu trúc hoàng điểm tương đối bảo tồn ở LCA cho thấy nhóm này có thể hưởng lợi từ các tiếp cận can thiệp trong tương lai nhằm bảo tồn võng mạc trung tâm.
Tầm nhìn điều trị
Nhiều hướng điều trị hứa hẹn dựa trên nghiên cứu này. Liệu pháp thay thế gen có thể giải quyết khuyết tật di truyền cơ bản, đặc biệt là đối với biến thể exon 18-DEL phổ biến. Các tiếp cận bảo vệ thần kinh có thể giúp làm chậm sự suy thoái võng mạc ở bệnh nhân ACHM có bệnh tiến triển. Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra điều tra các oligonucleotide antisense và liệu pháp optogenetic có thể cung cấp thêm các tùy chọn điều trị. Các kết quả này cung cấp dữ liệu cơ bản quan trọng cho các nghiên cứu can thiệp trong tương lai ở dân số này.
Kết luận
Nghiên cứu này thiết lập rằng các đột biến RPGRIP1 gây ra hai thực thể lâm sàng riêng biệt thông qua các cơ chế phân tử khác nhau. Sự xóa bỏ exon 18 đóng vai trò là biến thể gốc chủ đạo trong dân số Nhật Bản. Nghiên cứu này mở rộng đáng kể hiểu biết của chúng ta về các bệnh loạn dưỡng võng mạc liên quan đến RPGRIP1, cung cấp các thông tin thiết yếu cho việc chẩn đoán, dự báo và phát triển điều trị. Các kết quả này sẽ giúp các bác sĩ đưa ra tư vấn và quản lý cá nhân hóa đồng thời thúc đẩy sự phát triển của các liệu pháp chính xác cho các rối loạn võng mạc di truyền.