Viêm sắc tố võng mạc liên quan USH2A ở bệnh nhân Hàn Quốc: Hồ sơ phân tử và lâm sàng đặc trưng, gợi mở hướng điều trị nhắm đích

Điểm nổi bật

• Phổ biến thể USH2A ở bệnh nhân viêm sắc tố võng mạc người Hàn Quốc khác biệt so với quần thể châu Âu, đặc biệt không ghi nhận các đột biến điểm nóng thường gặp ở châu Âu.
• Gần một nửa số bệnh nhân Hàn Quốc mang biến thể c.2802T>G (p.Cys934Trp), nhấn mạnh ý nghĩa của biến thể này trong quần thể này.
• Số lượng biến thể USH2A gây mất chức năng tăng lên có tương quan với rối loạn thị giác nặng hơn, ủng hộ vai trò của chúng trong tiên lượng bệnh.
• Các kết quả này ủng hộ việc đưa bệnh nhân Đông Á vào các liệu pháp gen nhắm đích exon 13 đang nổi lên dành cho các bệnh loạn dưỡng võng mạc liên quan đến USH2A.

Bối cảnh nghiên cứu

Viêm sắc tố võng mạc (Retinitis pigmentosa, RP) là một nhóm loạn dưỡng võng mạc di truyền có tính không đồng nhất về mặt di truyền, đặc trưng bởi sự thoái hóa tiến triển của tế bào thụ cảm ánh sáng và mất thị lực. Trong số các gen gây bệnh, đột biến USH2A là nguyên nhân hàng đầu của RP lặn trên nhiễm sắc thể thường và hội chứng Usher type II, bao gồm suy giảm thính lực kèm RP. Đặc điểm phân tử của các biến thể USH2A chủ yếu đã được nghiên cứu ở quần thể châu Âu, trong đó ghi nhận các đột biến điểm nóng đặc trưng như c.2299delG.

Phổ biến thể đặc hiệu theo sắc tộc ảnh hưởng đến biểu hiện lâm sàng và chiến lược điều trị. Hiện vẫn còn nhu cầu cấp thiết trong việc mô tả bối cảnh di truyền và kiểu hình của RP liên quan USH2A ở quần thể Đông Á, bao gồm người Hàn Quốc, nhằm hỗ trợ chẩn đoán, tiên lượng và khả năng được đưa vào các liệu pháp mới nhắm vào các exon cụ thể, chẳng hạn exon 13.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này phân tích 182 bệnh nhân Hàn Quốc mang các biến thể USH2A gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh ở cả hai alen. Bệnh nhân được phân loại lâm sàng thành nhóm hội chứng Usher (USH) hoặc nhóm viêm sắc tố võng mạc không hội chứng (NSRP). Phân tầng di truyền được dựa trên sự hiện diện của các biến thể USH2A gây mất chức năng: không có, một hoặc hai alen gây mất chức năng.

Đánh giá nhãn khoa toàn diện bao gồm thị lực tốt nhất đã được chỉnh kính (best-corrected visual acuity, BCVA), nghiệm pháp thị trường Goldmann, đo chiều dài dải vùng ellipsoid (ellipsoid zone, EZ) trên chụp cắt lớp kết hợp quang học (optical coherence tomography, OCT), cùng với chụp đáy mắt trường rộng siêu rộng và chụp ảnh tự phát quang (autofluorescence). Các thay đổi lâm sàng theo tuổi được mô hình hóa bằng phân tích spline khối lập phương hạn chế, sử dụng phương trình ước lượng tổng quát để hiệu chỉnh tương quan trong cùng đối tượng.

Kết quả chính

Đoàn hệ gồm 56 bệnh nhân (30,8%) mắc hội chứng Usher và 126 bệnh nhân (69,2%) mắc NSRP, với tuổi trung bình 44,3 ± 12,7 năm. Tổng cộng xác định được 364 alen gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh.

Phổ di truyền:
– Biến thể được ghi nhận thường gặp nhất là c.2802T>G (p.Cys934Trp), chiếm 23,6% số alen, tiếp theo là c.8559-2A>G với tỷ lệ 12,1%.
– Đáng chú ý, các biến thể điểm nóng phổ biến ở châu Âu là c.2299delG và c.2276G>T không được ghi nhận.
– Các biến thể sai nghĩa (missense) chiếm 53,8% số alen được phát hiện.
– Khoảng 45,1% bệnh nhân mang ít nhất một alen c.2802T>G; có 4 bệnh nhân đồng hợp tử.

Tương quan lâm sàng:
– Bệnh nhân mắc hội chứng Usher có BCVA, thị trường và chiều dài dải EZ kém hơn sau khi hiệu chỉnh theo tuổi so với bệnh nhân NSRP.
– Số lượng biến thể USH2A gây mất chức năng tăng lên có tương quan với suy giảm thị lực nặng hơn và thoái triển cấu trúc võng mạc rõ hơn.
– Hồ sơ biến thể đặc trưng của Đông Á cho thấy các mối tương quan kiểu gen–kiểu hình khác với các đoàn hệ châu Âu.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp những hiểu biết có giá trị về di truyền học phân tử và tính không đồng nhất kiểu hình của RP liên quan USH2A trong quần thể người Hàn Quốc. Tỷ lệ cao của biến thể c.2802T>G nhấn mạnh nhu cầu xây dựng các panel xét nghiệm di truyền được điều chỉnh theo sắc tộc.

Việc không ghi nhận các đột biến điểm nóng lớn của châu Âu cho thấy kiểu hình đột biến mang tính đặc thù quần thể, ảnh hưởng đến hiệu suất chẩn đoán và chiến lược sàng lọc người mang gen. Hơn nữa, phân tầng theo gánh nặng biến thể gây mất chức năng phù hợp với các quan niệm mới nổi cho rằng mức độ nặng của alen ảnh hưởng đến tiến triển bệnh.

Các dữ liệu này ủng hộ những tiến bộ điều trị gần đây, chẳng hạn liệu pháp antisense oligonucleotide bỏ qua exon 13 đang được thử nghiệm lâm sàng, vốn có thể đặc biệt phù hợp với bệnh nhân Đông Á mang đột biến trong vùng này.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế hồi cứu và thiếu theo dõi dọc; các nghiên cứu tiền cứu về diễn tiến tự nhiên sẽ làm rõ thêm mô hình tiến triển. Ngoài ra, các xét nghiệm chức năng để xác nhận tính gây bệnh của biến thể và đánh giá thính học toàn diện sẽ củng cố thêm các mối tương quan kiểu gen–kiểu hình.

Kết luận

Bức tranh di truyền phân tử của viêm sắc tố võng mạc liên quan USH2A ở bệnh nhân Hàn Quốc khác biệt so với quần thể châu Âu, với biến thể c.2802T>G chiếm ưu thế và không ghi nhận các điểm nóng đã biết của châu Âu. Mức độ nặng lâm sàng được điều biến bởi sự hiện diện của các biến thể gây mất chức năng và tình trạng có biểu hiện hội chứng.

Những phát hiện này có ý nghĩa trực tiếp đối với tư vấn di truyền, chiến lược chẩn đoán và tiêu chí lựa chọn bệnh nhân cho các liệu pháp gen chính xác nhắm vào exon 13 của USH2A. Cần có thêm các nghiên cứu đa trung tâm, theo dõi dọc để tối ưu hóa quản lý và kết quả điều trị ở các quần thể đa dạng.

Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu gốc không nêu rõ nguồn kinh phí hoặc số đăng ký thử nghiệm lâm sàng. Các nghiên cứu trong tương lai nên hướng tới việc triển khai các thử nghiệm tiền cứu để đánh giá các liệu pháp nhắm đích USH2A đang nổi lên ở các đoàn hệ Đông Á.

Tài liệu tham khảo

1. Hwang S, Jeon S, Yoon JM, Hong YJ, Jang JH, Kim SJ. USH2A-Associated Retinitis Pigmentosa in Koreans: Molecular Genetics and Clinical Characteristics. Am J Ophthalmol. 2026 Sep 3. PMID: 42692131.

2. Malhotra D, et al. Clinical and molecular characterization of USH2A mutations underlying retinitis pigmentosa and Usher syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(4):28.

3. Russell S, et al. Efficacy and safety of an antisense oligonucleotide for exon skipping in USH2A-related retinal disease. Nat Med. 2021;27(6):1030-1036.

4. Zhao L, et al. Genetic and phenotypic heterogeneity of USH2A mutations in East Asian patients with retinitis pigmentosa and Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2019;40(4):345-352.