Nhấn mạnh
Ropeginterferon alfa-2b đã tạo ra đáp ứng bền vững theo tiêu chuẩn ELN sửa đổi tại tháng 9 và 12 ở 43% bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát (ET) không dung nạp hoặc kháng hydroxyurea có bạch cầu máu cao, rõ ràng vượt trội hơn so với 6% với anagrelide (hiệu ứng chênh lệch 36.5%, khoảng tin cậy 95% 25.4–47.7; p=0.0001). Sự cố nghiêm trọng và sự cố cấp độ ≥3 về mặt số lượng thấp hơn với ropeginterferon alfa-2b.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Tăng tiểu cầu nguyên phát (ET) là một rối loạn tủy xương tăng sinh âm tính Philadelphia, đặc trưng bởi tăng tiểu cầu kéo dài và nguy cơ tăng các biến cố huyết khối-hemorrhagic, cùng với gánh nặng bổ sung do bạch cầu máu cao, triệu chứng liên quan đến bệnh và tiến triển dài hạn thành xơ tủy hoặc bạch cầu cấp tính ở một nhóm nhỏ bệnh nhân. Liệu pháp giảm tế bào đầu tiên cho ET nguy cơ cao truyền thống là hydroxyurea (HU). Tuy nhiên, khoảng một phần ba bệnh nhân phát triển không dung nạp hoặc kháng HU, tạo ra một khoảng cách điều trị thứ hai lâm sàng quan trọng. Anagrelide đã được sử dụng rộng rãi như một chất giảm tế bào thay thế. Ropeginterferon alfa-2b (ropeg), một interferon đơn pegylated có khoảng cách liều dài, đã chứng minh hiệu quả trong đa hồng cầu nguyên phát và cung cấp một cơ chế điều chỉnh bệnh tiềm năng thông qua điều hòa miễn dịch và giảm hematopoiesis clonal. SURPASS-ET được thiết kế để so sánh ropeg với anagrelide như một liệu pháp thứ hai trong ET không dung nạp hoặc kháng HU có bạch cầu máu cao, một nhóm phụ có nguy cơ huyết khối tăng và hoạt động bệnh cao.
Thiết kế nghiên cứu
Tổng quan
SURPASS-ET là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, kiểm soát tích cực, giai đoạn 3 được thực hiện tại 55 địa điểm ở châu Á, Bắc Mỹ và Canada. Thử nghiệm đã tuyển chọn người lớn (≥18 tuổi) có ET nguy cơ cao không dung nạp hoặc kháng hydroxyurea và có số lượng bạch cầu (WBC) >10 × 10^9/L. Tiêu chí nguy cơ cao bao gồm tuổi >60 tuổi có JAK2 V617F hoặc tiền sử bệnh liên quan đến huyết khối hoặc xuất huyết.
Can thiệp và ngẫu nhiên
Người tham gia được ngẫu nhiên 1:1 để nhận ropeginterferon alfa-2b dưới da mỗi hai tuần (bắt đầu 250 µg, tăng lên 350 µg vào tuần 2 và 500 µg từ tuần 4 trở đi) hoặc anagrelide đường uống theo hướng dẫn kê đơn của FDA Hoa Kỳ. Việc ngẫu nhiên được phân tầng theo số lượng tiểu cầu, điểm triệu chứng và quốc gia. Đối tượng phân tích hiệu quả chính là nhóm đối tượng điều trị theo ý định (ITT).
Điểm cuối
Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng bền vững được đánh giá tại tháng 9 và 12, được định nghĩa bằng tiêu chuẩn đáp ứng ELN sửa đổi (kết hợp kiểm soát số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu, và vắng mặt các biến cố huyết khối và chảy máu lớn). An toàn và khả năng dung nạp, bao gồm sự cố không mong muốn (TEAEs) cấp độ ≥3 và sự cố nghiêm trọng (SAEs), là kết quả phụ được quy định trước. Thử nghiệm đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT04285086) và một nghiên cứu mở rộng để đánh giá kết quả dài hạn đang tiếp tục.
Kết quả chính
Người tham gia và theo dõi
Từ ngày 25 tháng 8 năm 2020 đến ngày 12 tháng 11 năm 2024, 174 bệnh nhân đã được ngẫu nhiên hóa (91 người nhận ropeg và 83 người nhận anagrelide) từ 245 người được sàng lọc. Thời gian theo dõi trung bình là 12.5 tháng (IQR 11.5–12.9). Đặc điểm nhân khẩu học cơ bản cân bằng: khoảng một nửa là nữ và 96% là người châu Á (167/174), với bảy người da trắng.
Kết quả hiệu quả chính
Thử nghiệm đã đạt được điểm cuối chính. Đáp ứng bền vững theo tiêu chuẩn ELN sửa đổi tại tháng 9 và 12 được quan sát ở 39 trong 91 bệnh nhân (43%) nhận ropeginterferon alfa-2b so với 5 trong 83 bệnh nhân (6%) nhận anagrelide. Hiệu ứng chênh lệch tuyệt đối là 36.5% (khoảng tin cậy 95% 25.4–47.7), p=0.0001. Đây là một kích thước hiệu ứng lớn và có ý nghĩa lâm sàng ủng hộ ropeg trong nhóm bệnh nhân ET không dung nạp/kháng HU có bạch cầu máu cao.
An toàn
Tổng thể, ropeg đã thể hiện một hồ sơ khả năng dung nạp ít nhất tương đương với anagrelide và trên một số biện pháp thuận lợi:
– Sự cố không mong muốn (TEAEs) cấp độ ≥3 xảy ra ở 21 trong 91 (23%) người nhận ropeg so với 27 trong 80 (34%) người nhận anagrelide (lưu ý mẫu số phản ánh số lượng dân số an toàn được báo cáo).
– Sự cố cấp độ ≥3 phổ biến nhất với ropeg là nhiễm trùng và ký sinh (8 trong 91; 9%), so với 5 trong 80 (6%) với anagrelide.
– Anagrelide có nhiều sự cố hệ thần kinh cấp độ ≥3 hơn (6 trong 80; 8%) so với ropeg (1 trong 91; 1%).
– Sự cố nghiêm trọng xảy ra ở 13 trong 91 (14%) bệnh nhân dùng ropeg so với 24 trong 80 (30%) dùng anagrelide. Sự cố nghiêm trọng phổ biến nhất là nhồi máu não, xảy ra ở 4 trong 80 (5%) bệnh nhân dùng anagrelide nhưng không có trong nhóm ropeg.
– Không có cái chết liên quan đến điều trị trong cả hai nhóm.
Những tín hiệu an toàn này cho thấy ropeg có thể liên quan đến ít biến cố nghiêm trọng hơn trong dân số này trong năm đầu tiên, bao gồm các biến cố huyết khối được ghi nhận là nhồi máu não trong nhóm anagrelide; tuy nhiên, số lượng sự cố nhỏ và cần theo dõi lâu hơn để xác nhận sự bền vững của những khác biệt này.
Giải thích hiệu ứng lâm sàng
Kích thước hiệu ứng điều trị—một tỷ lệ đáp ứng bền vững tuyệt đối cao hơn 36.5% với ropeg—hỗ trợ một lợi thế lâm sàng thực sự trong việc đạt được kiểm soát huyết học được định nghĩa bằng tiêu chuẩn ELN sửa đổi. Vì thử nghiệm đã tuyển chọn bệnh nhân có bạch cầu máu cao (WBC >10 × 10^9/L), dữ liệu này đặc biệt liên quan đến các bác sĩ điều trị coi bạch cầu máu cao là một yếu tố dự đoán bất lợi và mục tiêu điều trị trong ET. Thiết kế mở nhãn có thể gây ra thiên lệch trong các điểm cuối chủ quan, nhưng điểm cuối chính dựa chủ yếu vào các giá trị phòng thí nghiệm và các sự kiện được xác định.
Bình luận chuyên gia và đánh giá phê bình
Điểm mạnh
– Thiết kế ngẫu nhiên, đa trung tâm, kiểm soát tích cực giai đoạn 3 trực tiếp so sánh ropeg với anagrelide, chất giảm tế bào thứ hai thường được sử dụng.
– Điểm cuối chính rõ ràng, có liên quan lâm sàng (đáp ứng bền vững theo tiêu chuẩn ELN sửa đổi) được đánh giá tại các thời điểm liên tiếp (tháng 9 và 12).
– Dữ liệu an toàn cho thấy ít SAEs và sự cố huyết khối nghiêm trọng hơn với ropeg trong năm đầu tiên.
Hạn chế và khả năng áp dụng rộng rãi
– Dân số nghiên cứu chủ yếu là người châu Á (96%), hạn chế khả năng áp dụng trực tiếp cho các nhóm chủng tộc và dân tộc khác; dữ liệu xác nhận trong các nhóm đa dạng hơn sẽ có giá trị.
– Thời gian theo dõi trung bình khoảng 12.5 tháng là khá ngắn đối với các bệnh rối loạn tủy xương tăng sinh mạn tính, nơi các kết quả dài hạn như tỷ lệ huyết khối, tiến triển thành xơ tủy hoặc chuyển hóa bạch cầu cấp tính và đáp ứng phân tử quan trọng. Nghiên cứu mở rộng đang tiếp tục sẽ rất quan trọng để xác định liệu các lợi ích huyết học sớm có chuyển thành tác động lâm sàng và điều chỉnh bệnh bền vững hay không.
– Thiết kế mở nhãn dễ bị thiên lệch đối với các biện pháp chủ quan, mặc dù điểm cuối chính dựa vào các giá trị phòng thí nghiệm và sự kiện được xác định.
– Thử nghiệm tập trung vào bệnh nhân có bạch cầu máu cao; việc áp dụng cho bệnh nhân ET không dung nạp/kháng HU không có bạch cầu máu cao yêu cầu thận trọng.
– Nghiên cứu được tài trợ bởi PharmaEssentia, một xung đột lợi ích tiềm ẩn đòi hỏi minh bạch và xác nhận độc lập khi có thể.
Tính hợp lý sinh học và cơ chế
Interferons, bao gồm ropeg, tác động thông qua điều hòa miễn dịch và tác dụng chống tăng sinh trên các tiền thân hematopoietic và đã được liên kết với việc giảm gánh nặng allele đột biến (ví dụ, JAK2 V617F) trong các tình huống rối loạn tủy xương tăng sinh khác. Lý do sinh học này hỗ trợ hiệu quả giảm tế bào được quan sát và đưa ra khả năng tác động điều chỉnh bệnh vượt quá việc giảm tiểu cầu đơn giản, một lợi thế tiềm năng so với anagrelide, chủ yếu giảm sản xuất tiểu cầu mà không có sự giảm clonal rõ ràng. Tuy nhiên, dữ liệu đáp ứng phân tử không được báo cáo ở đây và nên được tìm kiếm trong nghiên cứu mở rộng hoặc các ấn phẩm sau.
Nghĩa lâm sàng và các cân nhắc thực hành
– Đối với các bác sĩ quản lý ET nguy cơ cao không dung nạp hoặc kháng HU có bạch cầu máu cao, SURPASS-ET cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên rằng ropeginterferon alfa-2b đạt được tỷ lệ đáp ứng huyết học bền vững cao hơn so với anagrelide và có thể liên quan đến ít sự cố nghiêm trọng hơn trong năm đầu tiên.
– Lịch điều trị ropeg mỗi 2 tuần thuận tiện hơn so với interferons thông thường và có thể hỗ trợ tuân thủ. Các bác sĩ nên cảnh giác với các tác dụng phụ của interferon (triệu chứng giống cảm cúm, rối loạn tâm trạng, hiện tượng tự miễn và nhiễm trùng) và theo dõi tương ứng.
– Việc lựa chọn điều trị nên bao gồm các bệnh kèm theo của bệnh nhân, tiềm năng mang thai (interferons có lịch sử sử dụng trong thai kỳ cho rối loạn tủy xương tăng sinh), xem xét về khả năng tiếp cận và chi phí, và sở thích của bệnh nhân về tiêm dưới da so với thuốc uống.
– Tình trạng quản lý, hoàn trả và khả năng sẵn có địa phương sẽ ảnh hưởng đến việc áp dụng; mối quan hệ của nhà tài trợ nên được xem xét khi giải thích kết quả.
Kết luận và ưu tiên nghiên cứu
SURPASS-ET chứng minh rằng ropeginterferon alfa-2b vượt trội hơn anagrelide trong việc đạt được đáp ứng huyết học bền vững theo tiêu chuẩn ELN sửa đổi tại tháng 9 và 12 ở bệnh nhân ET nguy cơ cao không dung nạp hoặc kháng HU có bạch cầu máu cao, với hồ sơ an toàn ngắn hạn thuận lợi và ít sự cố nghiêm trọng hơn. Dữ liệu này hỗ trợ việc xem xét ropeg như một lựa chọn thứ hai trong bối cảnh lâm sàng cụ thể này. Các câu hỏi chưa được trả lời quan trọng bao gồm tác động dài hạn đối với tỷ lệ biến cố huyết khối, tiến triển thành xơ tủy hoặc bạch cầu cấp tính, đáp ứng phân tử và kết quả trong các dân số đa dạng về chủng tộc hơn. Theo dõi mở rộng đang tiếp tục và bằng chứng thực tế độc lập sẽ quan trọng để xác định vai trò của ropeg trong quản lý ET.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm SURPASS-ET được tài trợ bởi PharmaEssentia. Đăng ký tại ClinicalTrials.gov: NCT04285086.
Tài liệu tham khảo
Mesa R, Gill H, Zhang L, Jin J, Kirito K, Komatsu N, Qin A, Xiao Z, Tashi T, Shimoda K, Ohishi K, Chen S, Zuo X, Shirane S, Hu Y, Zhang S, Wang Y, Takenaka K, Ichii M, Xu N, Shih LY, Lim KH, Lee SE, Bae SH, Teo WZY, Maze D, Oh ST, Bose P, Sato T, Zagrijtschuk O, Lin S, Shih WJ, Mascarenhas J, Masarova L; Nhóm nghiên cứu SURPASS-ET. Ropeginterferon alfa-2b trong tăng tiểu cầu nguyên phát không dung nạp hoặc kháng hydroxyurea (SURPASS ET): một nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm soát tích cực, giai đoạn 3, mở nhãn, đa trung tâm. Lancet Haematol. 2025 Nov;12(11):e862–e875. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00264-9. PMID: 41193116.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04285086.