Giới thiệu: Yêu cầu y tế chưa được đáp ứng trong tăng cholesterol gia đình đồng hợp tử
Tăng cholesterol gia đình đồng hợp tử (HoFH) là một trong những loại hình thách thức nhất trong lâm sàng lipid học. Được đặc trưng bởi sự thiếu hụt gần như hoàn toàn hoạt động của thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDLR), bệnh nhân HoFH trải qua sự tăng cao cực độ của cholesterol LDL (LDL-C), thường vượt quá 13 mmol/L (500 mg/dL) từ khi sinh. Điều này dẫn đến xơ vữa động mạch nhanh chóng, với các biến cố tim mạch thường xảy ra trong thập kỷ đầu hoặc thứ hai của cuộc đời. Mặc dù các liệu pháp thông thường như statins, ezetimibe và PCSK9 inhibitors đã cách mạng hóa việc quản lý tăng cholesterol gia đình dị hợp tử, hiệu quả của chúng bị hạn chế nghiêm trọng trong HoFH vì chúng chủ yếu dựa vào sự tăng cường biểu hiện của LDLRs hoạt động. Do đó, có nhu cầu cấp bách về các liệu pháp có thể giảm LDL-C thông qua các cơ chế độc lập với đường dẫn LDL.
ANGPTL3: Mục tiêu đã được xác nhận độc lập với LDLR
Protein giống angiopoietin 3 (ANGPTL3) đã nổi lên như một yếu tố điều hòa quan trọng của chuyển hóa lipoprotein. Được tiết chủ yếu bởi gan, ANGPTL3 ức chế cả lipoprotein lipase (LPL) và lipase nội mô (EL). Các nghiên cứu di truyền đã cho thấy rằng cá nhân có đột biến mất chức năng trong gen ANGPTL3 có mức LDL-C, triglyceride và cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-C) thấp đáng kể, tình trạng được gọi là giảm lipid máu kết hợp gia đình. Điều quan trọng, hiệu quả giảm lipid này vẫn được duy trì ngay cả khi không có LDLRs hoạt động. Zodasiran là một liệu pháp can thiệp RNAi nhắm mục tiêu gan được thiết kế để im lặng biểu hiện của ANGPTL3, do đó mô phỏng kiểu gen bảo vệ của sự thiếu hụt ANGPTL3.
Thử nghiệm GATEWAY: Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm GATEWAY là một nghiên cứu mở, ngẫu nhiên, giai đoạn 2 được thực hiện tại bảy địa điểm lâm sàng ở Úc, Canada, Nam Phi và Hoa Kỳ. Nghiên cứu đã tuyển chọn 18 bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên có HoFH được ghi nhận. Tại thời điểm cơ bản, các bệnh nhân này đã đang nhận được liệu pháp giảm lipid ổn định và tuân theo chế độ ăn ít chất béo. Dù có những can thiệp này, nồng độ LDL-C trung bình cơ bản là 9.8 mmol/L (SD 5.7). Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa (1:1) để nhận tiêm dưới da 200 mg hoặc 300 mg zodasiran vào ngày 1 và tháng 3.
Mục tiêu chính là phần trăm thay đổi từ cơ bản đến tháng 6 trong LDL-C sau khi nhịn ăn. Sau thời gian theo dõi ban đầu 9 tháng, bệnh nhân có thể tham gia vào giai đoạn mở rộng không nhãn (OLE), nhận 200 mg zodasiran mỗi ba tháng trong thêm 24 tháng. An toàn là mục tiêu phụ nhưng quan trọng, được đánh giá ở tất cả các bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm.
Kết quả chính: Giảm LDL-C mạnh mẽ và đáp ứng theo liều
Kết quả của thử nghiệm GATEWAY cho thấy zodasiran đạt được sự giảm LDL-C đáng kể trong cả hai nhóm liều. Tại tháng 6, bệnh nhân trong nhóm 200 mg có mức giảm trung bình 35.7% (95% CI -57.6 đến -13.7), trong khi những người trong nhóm 300 mg đạt mức giảm 39.9% (95% CI -53.9 đến -26.0). Những kết quả này phù hợp với các phân tích tổng hợp tạm thời đề xuất sự giảm hơn 40% trong cả hai nhóm.
Thú vị hơn, hiệu quả của zodasiran dường như còn rõ ràng hơn trong một nhóm nhỏ bệnh nhân có liệu pháp nền bao gồm PCSK9 inhibitor. Trong nhóm này, mức giảm LDL-C trung bình là 55.8% tại tháng 6. Điều này gợi ý về một hiệu ứng cộng hưởng giữa ức chế ANGPTL3 và ức chế PCSK9, có thể thông qua các cơ chế bổ sung tối ưu hóa việc loại bỏ lipoprotein dư thừa và các hạt gây xơ vữa khác.
Efficacy và giai đoạn mở rộng dài hạn
Một trong những khía cạnh đáng khích lệ nhất của thử nghiệm GATEWAY là tính bền vững của phản ứng. Tất cả 18 bệnh nhân đã tham gia vào giai đoạn mở rộng không nhãn. Dù thử nghiệm bị ngừng sớm vì lý do kinh doanh, dữ liệu thu thập trong 12 tháng tiếp theo cho thấy hiệu quả tiếp tục, với mức giảm LDL-C trung bình 40.7% cho liều tổng hợp. Trong nhóm có PCSK9 inhibitor, mức giảm vẫn ổn định ở 51.9% tại tháng 12 của OLE. Hiệu quả bền vững với liều dùng hàng quý này nhấn mạnh tiềm năng của RNAi như một phương pháp điều trị có tác dụng kéo dài, có thể cải thiện đáng kể sự tuân thủ điều trị so với lịch sử dùng thuốc thường xuyên hơn.
Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp
Zodasiran đã thể hiện hồ sơ an toàn thuận lợi trong suốt cả giai đoạn điều trị ngẫu nhiên và giai đoạn mở rộng không nhãn. Không có sự cố nghiêm trọng liên quan đến thuốc, không có trường hợp tử vong và không có việc ngừng điều trị do sự cố. Trong giai đoạn ngẫu nhiên, các sự cố bất lợi xuất hiện (TEAEs) xảy ra ở 67% bệnh nhân trong cả hai nhóm, với viêm mũi họng và chóng mặt là phổ biến nhất. Trong giai đoạn OLE, các AE phổ biến nhất là COVID-19 và viêm mũi họng, xảy ra ở 28% nhóm. Quan trọng, không có tín hiệu đáng kể về tăng men gan hoặc rối loạn chuyển hóa khác, đây là một yếu tố quan trọng cần xem xét cho các liệu pháp RNAi nhắm mục tiêu gan.
Giải thích lâm sàng và hiểu biết về cơ chế
Thử nghiệm GATEWAY xác nhận rằng zodasiran hiệu quả vượt qua yêu cầu về LDLRs hoạt động bằng cách nhắm mục tiêu ANGPTL3. Bằng cách ức chế ANGPTL3, zodasiran có thể tăng hoạt động của LPL và EL, dẫn đến việc loại bỏ VLDL dư thừa và IDL trước khi chúng có thể chuyển thành LDL. Ngoài ra, việc giảm ức chế EL có thể dẫn đến sự thay đổi trong thành phần của HDL và các lipoprotein khác. Dữ liệu cho thấy zodasiran cung cấp một sự giảm LDL-C mạnh mẽ, theo liều và bền vững, bổ sung cho các liệu pháp chuẩn hiện tại.
Khi so sánh với các liệu pháp nhắm mục tiêu ANGPTL3 khác, như kháng thể đơn dòng evinacumab, zodasiran có lợi thế về mặt hậu cần với liều dùng dưới da ít tần suất hơn (hàng quý so với hàng tháng). Điều này có thể là yếu tố quyết định trong các chiến lược quản lý lâu dài cho bệnh nhân HoFH, những người thường phải chịu gánh nặng của polypharmacy phức tạp và các cuộc thăm khám lâm sàng thường xuyên.
Kết luận và hướng phát triển trong tương lai
Thử nghiệm GATEWAY cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng zodasiran liều hàng quý là một liệu pháp an toàn và hiệu quả để giảm LDL-C ở bệnh nhân HoFH. Nghiên cứu đã thành công trong việc đạt được mục tiêu chính và chứng minh hiệu quả bền vững trong 18 tháng theo dõi tổng cộng. Mặc dù thử nghiệm bị hạn chế bởi kích thước mẫu nhỏ—thách thức phổ biến trong nghiên cứu bệnh hiếm gặp—và bị ngừng sớm vì lý do không lâm sàng, kết quả đủ mạnh để xứng đáng được điều tra thêm trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 lớn hơn.
Khi lĩnh vực lipid học tiến tới các can thiệp cá nhân hóa và mạnh mẽ hơn, zodasiran nổi bật như một ứng cử viên đầy hứa hẹn để lấp đầy khoảng trống điều trị cho bệnh nhân mắc các dạng tăng cholesterol nặng nhất. Nghiên cứu trong tương lai cũng nên khám phá các kết quả tim mạch liên quan đến ức chế ANGPTL3 dài hạn và vai trò của nó trong các nhóm dân số khác có dyslipidemia khó kiểm soát.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Arrowhead Pharmaceuticals. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05217667.
Tham khảo
Raal FJ, Bergeron J, Gaudet D, Rosenson RS, Sullivan DR, Turner T, Hegele RA, Ballantyne CM, Knowles JW, Leeper NJ, Goldberg IJ, Zhou R, Muhsin M, Hellawell J, Hamilton J, Watts GF. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for treating patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (GATEWAY): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Dec 18:S2213-8587(25)00290-6. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00290-6. Epub ahead of print. PMID: 41422812.