Tinh chỉnh giám sát cho u võng mạc một bên: Tích hợp tình trạng di truyền RB1 và tuổi khi chẩn đoán để dự đoán sự chuyển đổi song bên

Nhấn mạnh

• Tỷ lệ mắc phải sự chuyển đổi song bên không đồng thời ở bệnh nhân ban đầu được chẩn đoán u võng mạc một bên là khoảng 2,2%.
• Tình trạng dương tính với biến thể RB1 là yếu tố dự đoán mạnh nhất của sự chuyển đổi, với tỷ lệ mắc sau 24 tháng là 24,8% so với 1,6% ở bệnh nhân âm tính với biến thể.
• Tuổi khi chẩn đoán đóng vai trò quan trọng; bệnh nhân dương tính với biến thể được chẩn đoán sau 9 tháng tuổi có nguy cơ gần như bằng không về sự chuyển đổi song bên.
• Các trường hợp chuyển đổi muộn ở bệnh nhân âm tính với biến thể RB1 gợi ý sự hiện diện của mosaicism ở mức độ thấp hoặc các biến thể dưới ngưỡng phát hiện chuẩn, đòi hỏi theo dõi kéo dài.

Nền tảng

U võng mạc (RB) là bệnh ung thư nguyên phát trong mắt phổ biến nhất ở trẻ em, được hiểu truyền thống qua góc nhìn của giả thuyết “hai hit” của Knudson. Mặc dù phần lớn các trường hợp xuất hiện dưới dạng một bên và không di truyền, một nhóm nhỏ bệnh nhân ban đầu mắc bệnh một bên sẽ phát triển khối u ở mắt đối diện – hiện tượng được gọi là sự chuyển đổi song bên không đồng thời. Sự chuyển đổi này có ý nghĩa lâm sàng vì mắt thứ hai thường được chẩn đoán ở giai đoạn sớm hơn so với mắt đầu tiên, nhưng gánh nặng hệ thống của các đột biến dòng mầm mang ý nghĩa cho các bệnh ung thư thứ cấp và tư vấn sinh sản.

Trong lịch sử, tất cả trẻ em mắc u võng mạc một bên đều phải chịu sự giám sát nghiêm ngặt, thường liên quan đến việc khám định kỳ dưới gây mê (EUA). Các giao thức này gây ra áp lực tâm lý đáng kể cho gia đình, mang rủi ro liên quan đến việc gây mê lặp đi lặp lại trong não đang phát triển, và tiêu tốn nguồn lực y tế đáng kể. Sự ra đời của công nghệ giải trình tự thế hệ mới (NGS) và khuếch đại đa plex dựa trên kết nối sonde (MLPA) đã giúp các bác sĩ xác định các biến thể bệnh lý trong gen RB1 với độ nhạy cao. Tuy nhiên, tình trạng di truyền một mình không đủ để giải thích đầy đủ nguy cơ thời gian của sự chuyển đổi. Có nhu cầu lâm sàng cấp bách để tích hợp các kết quả phân tử với các thông số lâm sàng, như tuổi khi chẩn đoán, để tinh chỉnh phân loại nguy cơ và cá nhân hóa các khoảng thời gian giám sát.

Nội dung chính

Bộ phận quan trọng: Những hiểu biết từ một thập kỷ quan sát

Một nghiên cứu hồi cứu hàng loạt quan trọng được thực hiện tại một trung tâm cấp ba ở Thượng Hải (Dai et al., 2026) cung cấp dữ liệu toàn diện nhất đến nay về tiến trình này. Phân tích 1.108 trẻ em liên tiếp được chẩn đoán u võng mạc một bên từ năm 2010 đến 2024, các nhà nghiên cứu theo dõi tần suất và thời điểm của sự chuyển đổi song bên. Với thời gian theo dõi trung bình là 43,4 tháng, nghiên cứu phát hiện chỉ có 2,2% tổng số bệnh nhân chuyển đổi. Tỷ lệ thấp này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định nhóm dân cư cụ thể có nguy cơ cao thay vì áp dụng chiến lược giám sát phổ quát.

Phân loại di truyền: Dương tính với biến thể vs. Âm tính với biến thể

Sự hiện diện của một biến thể bệnh lý RB1 hiến tặng hoặc mosaicism là động lực chính của bệnh song bên. Trong bộ phận nghiên cứu, bệnh nhân dương tính với biến thể (những người có đột biến dòng mầm hoặc mosaicism được xác định) có tỷ lệ mắc sau 24 tháng là 24,8%. Ngược lại, những người được phân loại là âm tính với biến thể có nguy cơ thấp hơn đáng kể là 1,6%. Sự khác biệt rõ ràng này xác nhận việc sử dụng xét nghiệm di truyền dựa trên máu làm bước đầu tiên trong đánh giá nguy cơ. Tuy nhiên, nguy cơ 1,6% trong nhóm “âm tính” không phải là không đáng kể và chỉ ra hạn chế của các công nghệ giải trình tự hiện tại trong việc phát hiện mosaicism ở mức độ rất thấp hoặc các biến thể sâu trong nội tử.

Ngưỡng 9 tháng: Một cuộc cách mạng trong giám sát

Có lẽ phát hiện quan trọng nhất từ bằng chứng gần đây là sự tương tác giữa tình trạng di truyền và tuổi khi chẩn đoán ban đầu. Trong số bệnh nhân dương tính với biến thể RB1, nguy cơ phát triển khối u ở mắt đối diện hầu như hoàn toàn giới hạn ở những người được chẩn đoán trước 9 tháng tuổi. Trong nhóm này, nguy cơ chuyển đổi cao và tập trung sớm trong cuộc đời. Đáng kinh ngạc, không có sự chuyển đổi nào được quan sát ở bệnh nhân dương tính với biến thể được chẩn đoán sau 9 tháng tuổi.

Điều này gợi ý một cửa sổ sinh học dễ bị tổn thương. Các tế bào tiền thân võng mạc trải qua quá trình biệt hóa cuối cùng khi trẻ lớn lên; một khi nhóm tế bào nhạy cảm bị cạn kiệt hoặc biệt hóa, xác suất của “hit” thứ hai dẫn đến khối u nguyên phát mới ở mắt đối diện giảm mạnh, ngay cả khi có đột biến dòng mầm. Phát hiện này cung cấp cơ sở bằng chứng mạnh mẽ để giảm tần suất của EUA ở trẻ em được chẩn đoán sau 9 tháng, ngay cả khi chúng mang biến thể RB1 đã biết.

Các trường hợp chuyển đổi muộn và thách thức của mosaicism

Mâu thuẫn với mô hình nguy cơ sớm của các trường hợp dương tính với biến thể, nghiên cứu đã xác định bốn bệnh nhân âm tính với biến thể chuyển đổi ở tuổi không thông thường (từ 20,9 đến 118 tháng). Các trường hợp này đại diện cho một thách thức lâm sàng riêng biệt. Ở những bệnh nhân này, khối u ban đầu có thể là kết quả của một biến thể mosaicism không thể phát hiện trong máu ngoại biên vào thời điểm xét nghiệm. Vì mosaicism có thể là cụ thể cho mô hoặc hiện diện ở mức độ dưới ngưỡng phát hiện 1-5% của NGS chuẩn, những bệnh nhân này vẫn có nguy cơ mắc các khối u muộn ở mắt đối diện. Điều này cho thấy rằng trong khi nguy cơ của bệnh nhân dương tính với biến thể có thể giảm theo tuổi, bệnh nhân âm tính với biến thể yêu cầu một khoảng thời gian theo dõi kéo dài, mặc dù có thể ít tần suất hơn, để phát hiện các khối u hiếm, phát triển muộn.

Phân bố không gian và biểu hiện lâm sàng

Đặc điểm phân bố không gian của các khối u không đồng thời cũng cung cấp manh mối chẩn đoán. Bằng chứng cho thấy một phân bố chủ yếu ở mũi cho các khối u ở mắt đối diện, và quan trọng nhất, các khối u này hiếm khi liên quan đến hoàng điểm khi được phát hiện lần đầu. Mô hình phân bố này có thể liên quan đến thứ tự phát triển võng mạc theo thời gian, từ cực sau đến viền. Hiểu rõ mô hình này cho phép các bác sĩ ung thư mắt tập trung vào các phần cụ thể của võng mạc trong quá trình giám sát.

Bình luận chuyên gia

Sự tích hợp tuổi và di truyền đại diện cho một bước tiến về “giám sát chính xác” trong ung thư nhi khoa. Dữ liệu từ Dai et al. (2026) thách thức quan niệm truyền thống rằng tất cả các mang đột biến RB1 cần cùng cường độ giám sát bất kể tuổi khi xuất hiện. Bằng cách áp dụng ngưỡng 9 tháng để giảm cường độ giám sát trong các trường hợp dương tính với biến thể, các bác sĩ có thể giảm đáng kể gánh nặng của gây mê trên trẻ sơ sinh lớn hơn, những người có khả năng thống kê không chuyển đổi.

Tuy nhiên, sự tồn tại của các bệnh nhân âm tính với biến thể chuyển đổi muộn là một lời nhắc nhở nghiêm túc về giới hạn của các chẩn đoán phân tử hiện tại. Một kết quả âm tính trong xét nghiệm di truyền không nên được coi là không có nguy cơ. Chuyên gia đề xuất rằng đối với nhóm này, trọng tâm nên chuyển từ các EUA thường xuyên sang chụp ảnh võng mạc kỹ thuật số rộng trường chất lượng cao (ví dụ: RetCam) và giáo dục cha mẹ về leucocoria. Hơn nữa, phân bố mũi của các khối u thứ cấp cho thấy việc chụp ảnh võng mạc ngoại biên là bắt buộc; một hoàng điểm rõ ràng không đảm bảo sự vắng mặt của một tổn thương đang phát triển ở ngoại biên.

Một tranh cãi vẫn còn tồn tại: định nghĩa của “nguy cơ thấp.” Mặc dù ngưỡng 9 tháng là vững chắc trong bộ phận nghiên cứu lớn này, có thể có sự biến đổi cá nhân trong quá trình phát triển võng mạc. Nghiên cứu trong tương lai nên nhằm mục đích kết hợp các ngưỡng lâm sàng này với các loại đột biến cụ thể (ví dụ: nullizygous vs. đột biến thay thế) để xem liệu “cửa sổ dễ bị tổn thương” có dịch chuyển dựa trên tác động chức năng của sự gián đoạn RB1 hay không.

Kết luận

Cảnh quan quản lý u võng mạc đang chuyển từ mô hình một kích thước phù hợp tất cả sang cách tiếp cận phân loại dựa trên sinh học phân tử và thời gian phát triển. Tuổi khi chẩn đoán mắt đầu tiên không chỉ là một mô tả lâm sàng mà còn là một dự đoán mạnh mẽ về nguy cơ tương lai khi kết hợp với tình trạng RB1. Bệnh nhân được chẩn đoán trước 9 tháng tuổi với biến thể RB1 cần giám sát mạnh mẽ nhất. Những người được chẩn đoán sau 9 tháng, ngay cả khi có biến thể, có thể an toàn trải qua các cuộc khám ít tần suất hơn. Cuối cùng, nguy cơ chuyển đổi muộn hiếm gặp nhưng thực sự ở trẻ em âm tính với biến thể đòi hỏi một chiến lược theo dõi lâu dài, cảnh giác. Nỗ lực trong tương lai nên tập trung vào việc cải thiện việc phát hiện mosaicism ở mức độ thấp để loại bỏ thêm các “điểm mù” trong các mô hình phân loại nguy cơ hiện tại.

Tài liệu tham khảo

• Dai E, Xiao H, Zhao R, Zhang W, Liu H, Zhang X, Xu Y, Hua X, Jing C, Ji X, Zhao J, Liang T, Zhao P. Bilateral Conversion Risk in Unilateral Retinoblastoma Using Age and Genetic Testing. JAMA Ophthalmol. 2026 Mar 12. PMID: 41817519.
• Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971;68(4):820-823. PMID: 5279523.
• Richter S, Vandezande K, Chen N, et al. Sensitive and efficient detection of RB1 gene mutations enhances care for families with retinoblastoma. Am J Hum Genet. 2003;72(2):253-269. PMID: 12541220.