Hiếm nhưng nghiêm trọng: Đặc điểm của bệnh tiểu đường do ức chế điểm kiểm tra miễn dịch gây ra ở 13.966 người tham gia thử nghiệm

Tóm tắt

Phân tích 13.966 bệnh nhân trong 158 thử nghiệm của Viện Ung thư Quốc gia (NCI) nhấn mạnh rằng bệnh tiểu đường do ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICI-D) có tỷ lệ mắc tích lũy tổng thể là 0,52%.

Những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch kết hợp (OR 2,68) có nguy cơ mắc ICI-D cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp đơn PD-1/PD-L1, trong khi hóa trị đồng thời dường như giảm nguy cơ (OR 0,38).

Mặc dù tỷ lệ mắc thấp, ICI-D vẫn có tính chất lâm sàng tấn công mạnh mẽ: 90% bệnh nhân bị ảnh hưởng phải nhập viện khi được chẩn đoán, và 43% cần phải được chăm sóc đặc biệt (ICU).

Huyết đường cực cao là một dấu hiệu lâm sàng quan trọng, giúp các bác sĩ phân biệt ICI-D từ các nguyên nhân khác phổ biến hơn của tăng huyết đường ở bệnh nhân ung thư.

Nền tảng và bối cảnh lâm sàng

Sự xuất hiện của các chất ức chế programmed cell death 1 (PD-1) và programmed cell death ligand 1 (PD-L1) đã cách mạng hóa việc quản lý nhiều loại ung thư khác nhau. Tuy nhiên, bước tiến này đi kèm với chi phí của các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (IRAEs). Mặc dù các độc tính da, tiêu hóa và phổi đã được ghi nhận rõ ràng, các độc tính nội tiết—cụ thể là bệnh tiểu đường do ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICI-D)—vẫn là một thách thức do sự khởi phát đột ngột và tác động kéo dài suốt đời.

Khác với bệnh tiểu đường typ 2, thường phát triển qua nhiều năm do đề kháng insulin, ICI-D đại diện cho sự phá hủy nhanh chóng, do tế bào T, của các tế bào beta tụy. Điều này dẫn đến tình trạng thiếu insulin tuyệt đối có thể biểu hiện dưới dạng tiểu đường ceton (DKA) cấp tính. Với việc sử dụng ngày càng mở rộng của các chất này trong cả điều trị di căn và điều trị bổ trợ, việc hiểu rõ tỷ lệ mắc chính xác và các yếu tố nguy cơ của ICI-D là rất quan trọng đối với an toàn bệnh nhân và sự cảnh giác lâm sàng.

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

Để đặc trưng hóa cảnh quan của ICI-D, các nhà nghiên cứu đã thực hiện một đánh giá toàn diện về cơ sở dữ liệu Chương trình Đánh giá Liệu pháp Ung thư NCI (CTEP). Nghiên cứu phân tích dữ liệu từ 158 thử nghiệm lâm sàng được thực hiện từ tháng 6 năm 2015 đến tháng 12 năm 2022, bao gồm gần 14.000 bệnh nhân. Các thử nghiệm này bao gồm các phác đồ đa dạng liên quan đến các chất ức chế PD-1 hoặc PD-L1 được sử dụng tại các trung tâm y tế học thuật và cộng đồng.

Các nhà nghiên cứu đã thu thập báo cáo về các tác dụng phụ (AE) liên quan đến tiểu đường, tăng huyết đường và acidosis. Thông tin lâm sàng được curator thủ công để phân biệt ICI-D thật từ tăng huyết đường tạm thời do steroid hoặc tiểu đường typ 2 đã tồn tại trước đó. Kết quả chính bao gồm tỷ lệ mắc tích lũy của ICI-D, các đặc điểm lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán và việc xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến điều trị bằng phân tích hồi quy logistic.

Kết quả chính: Tỷ lệ mắc và ảnh hưởng của phác đồ điều trị

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc tích lũy tổng thể của ICI-D là 0,52 trên 100 bệnh nhân được điều trị. Mặc dù điều này xác nhận rằng tình trạng này là hiếm, nhưng tỷ lệ mắc thay đổi đáng kể dựa trên nền tảng điều trị được sử dụng.

Ảnh hưởng của liệu pháp kết hợp

Các bệnh nhân nhận liệu pháp miễn dịch kết hợp (ví dụ, ức chế kép điểm kiểm tra) đối mặt với nguy cơ cao hơn đáng kể. Tỷ lệ mắc trong nhóm kết hợp là 0,94% so với 0,37% cho những bệnh nhân dùng liệu pháp đơn PD-1/PD-L1. Phân tích hồi quy logistic cho thấy tỷ lệ odds (OR) là 2,68 (95% CI, 1,69-4,24), cho thấy rằng sự kích hoạt miễn dịch mạnh mẽ làm tăng đáng kể khả năng phá hủy tế bào beta tự miễn.

Tác dụng bảo vệ của hóa trị

Một trong những phát hiện thú vị nhất là tỷ lệ mắc ICI-D thấp hơn ở bệnh nhân nhận hóa trị đồng thời. Tỷ lệ mắc là 0,26% với hóa trị so với 0,65% không có (OR 0,38; 95% CI, 0,21-0,71; P = 0,002). Điều này cho thấy rằng các tác dụng ức chế miễn dịch của hóa trị liệu có thể điều chỉnh phản ứng T tế bào tấn công tụy, cung cấp một lớp bảo vệ chống lại IRAE cụ thể này.

Gánh nặng lâm sàng của ICI-D

Mức độ nguy hiểm liên quan đến ICI-D cao hơn đáng kể so với tần suất của nó. Nghiên cứu ghi nhận rằng 90% bệnh nhân được chẩn đoán ICI-D phải nhập viện. Điều đáng lo ngại hơn nữa, 43% số bệnh nhân này cần phải được chăm sóc đặc biệt, thường do các rối loạn chuyển hóa nghiêm trọng như DKA. Sự sử dụng nguồn lực y tế cao này nhấn mạnh nhu cầu của các đội ngũ ung thư phải có các quy trình nhanh chóng để nhận biết và quản lý các trường hợp khẩn cấp chuyển hóa.

Phân biệt chẩn đoán

Phân biệt ICI-D từ các hình thức tăng huyết đường khác là thiết yếu để quản lý phù hợp. Bệnh nhân đang điều trị ung thư thường gặp tăng huyết đường do corticosteroid liều cao hoặc stress. Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy rằng mức độ tăng huyết đường là một chỉ số mạnh mẽ để phân biệt. Bệnh nhân mắc ICI-D có mức glucose cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân có nguyên nhân khác. Các bác sĩ nên duy trì chỉ số nghi ngờ cao về ICI-D khi mức glucose tăng đột ngột, đặc biệt nếu đi kèm với mức C-peptide thấp hoặc dương tính với autoantibodies, mặc dù sau này không luôn có mặt trong ICI-D.

Bình luận chuyên gia và hiểu biết cơ chế

Từ góc độ cơ chế, ICI-D được cho là xảy ra khi việc ức chế con đường PD-1/PD-L1 loại bỏ “phanh” khỏi các tế bào T tự phản ứng nhắm vào tụy. Sự quan sát rằng hóa trị giảm nguy cơ này phù hợp với giả thuyết rằng giảm bạch cầu lympho tổng quát hoặc các tác dụng chống viêm của một số phác đồ hóa trị liệu có thể làm giảm dòng thác tự miễn cụ thể này.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm việc dựa vào báo cáo tác dụng phụ, có thể dẫn đến việc bỏ sót các trường hợp nhẹ. Tuy nhiên, việc sử dụng dữ liệu NCI CTEP cung cấp một cái nhìn quy mô lớn mạnh mẽ mà thường thiếu trong các nhóm hồi cứu đơn trung tâm. Chuyên gia đề xuất rằng khi liệu pháp miễn dịch chuyển sang điều trị bổ trợ cho các bệnh ung thư giai đoạn sớm, việc quản lý lâu dài ICI-D sẽ trở thành một phần ngày càng quan trọng của việc chăm sóc người sống sót.

Kết luận và tóm tắt

Phân tích tập hợp các thử nghiệm NCI xác nhận rằng ICI-D là một biến chứng hiếm nhưng đe dọa tính mạng của liệu pháp miễn dịch hiện đại. Nguy cơ cao gấp gần ba lần với liệu pháp miễn dịch kết hợp và thấp đáng kể khi hóa trị là một phần của phác đồ. Với 90% các trường hợp dẫn đến nhập viện, việc phát hiện sớm thông qua theo dõi glucose thường xuyên là quan trọng. Đối với bác sĩ, một sự tăng đột ngột, nghiêm trọng trong glucose máu của bệnh nhân đang dùng ức chế PD-1/PD-L1 nên được coi là một tình huống khẩn cấp nội tiết cho đến khi được chứng minh ngược lại.

Tham khảo

Quandt ZE, Finnigan S, Hill V, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Diabetes Across National Cancer Institute Trials That Included PD-1 or PD-L1 Agents. JAMA Oncol. 2025; Published online December 26, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2025.5594.