Petrelintide: Chất tương tự amylin ở người đầy hứa hẹn cho kiểm soát béo phì lâu dài

Điểm nổi bật

• Petrelintide, một chất tương tự amylin ở người có tác dụng kéo dài, giúp giảm cân có ý nghĩa lâm sàng ở người trưởng thành béo phì trong thời gian điều trị từ 28 đến 42 tuần.
• Tiêm dưới da mỗi tuần một lần đạt mức giảm khối lượng cơ thể lên tới khoảng 10,7% so với 1,7% ở nhóm giả dược.
• Tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa chủ yếu là buồn nôn mức độ nhẹ trong giai đoạn tăng liều; tỷ lệ nôn, tiêu chảy hoặc táo bón thấp và tương tự giả dược.
• Thử nghiệm pha 2 này ủng hộ việc tiếp tục phát triển petrelintide như một điều trị béo phì mới, khác biệt với các liệu pháp dựa trên incretin.

Bối cảnh nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Béo phì là một thách thức lớn đối với sức khỏe toàn cầu, liên quan đến nguy cơ gia tăng các bệnh tim mạch – chuyển hóa, chất lượng cuộc sống suy giảm và tỷ lệ tử vong cao hơn. Các thuốc điều trị hiện có, bao gồm các tác nhân dựa trên incretin, đã cải thiện kết quả kiểm soát cân nặng nhưng vẫn bị hạn chế bởi vấn đề dung nạp, chi phí và các ràng buộc về quản lý. Amylin, một hormone của đảo tụy được tiết đồng thời với insulin, điều hòa cảm giác no và làm chậm làm rỗng dạ dày thông qua các đường dẫn truyền thần kinh trung ương khác nhau. Petrelintide là một chất tương tự amylin ở người có tác dụng kéo dài mới, được thiết kế để khai thác các cơ chế này nhằm kiểm soát cân nặng bền vững. Thử nghiệm này đánh giá hiệu quả và tính an toàn của petrelintide khi tiêm dưới da mỗi tuần một lần ở người trưởng thành béo phì, nhằm đáp ứng nhu cầu chưa được thỏa mãn về các liệu pháp giảm cân thay thế với cơ chế tác dụng độc đáo.

Thiết kế nghiên cứu

ZUPREME 1 là một thử nghiệm pha 2 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, được tiến hành tại 32 địa điểm ở Ba Lan, Romania và Hoa Kỳ. Người tham gia đủ điều kiện là người trưởng thành từ 18 tuổi trở lên, có BMI ≥30 kg/m2, hoặc ≥27 kg/m2 kèm tăng huyết áp hoặc rối loạn lipid máu nhưng không mắc đái tháo đường type 2. Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 5:1 để nhận petrelintide tiêm dưới da mỗi tuần một lần với liều duy trì từ 1,0 mg đến 9,0 mg, hoặc giả dược, trong 42 tuần, bao gồm cả các giai đoạn tăng liều. Việc phân ngẫu nhiên được phân tầng theo tham gia chụp MRI nhằm bảo đảm các phân nhóm cân bằng. Tiêu chí chính là phần trăm thay đổi khối lượng cơ thể so với ban đầu tại tuần 28 (ước lượng hiệu quả). Dữ liệu bị thiếu được xử trí theo giả định thiếu ngẫu nhiên (missing at random). Nghiên cứu duy trì trạng thái mù đôi đối với phân bổ điều trị, được hỗ trợ bởi các lọ thuốc giống hệt nhau cho petrelintide và giả dược, mặc dù các nhóm liều duy trì không được làm mù đối với người tham gia hoặc nhân viên nghiên cứu.

Kết quả chính

Từ tháng 12 năm 2024 đến tháng 2 năm 2025, 714 người được sàng lọc; 493 người được phân ngẫu nhiên, và 485 người đã nhận ít nhất một liều petrelintide hoặc giả dược. Các nhóm điều trị cân bằng tốt về đặc điểm nhân khẩu học, với tuổi trung bình 47 tuổi, BMI trung bình 36,7 kg/m2 và 53% là nữ. Đa số (86%) là người da trắng.

Ở tuần 28, mức giảm phần trăm khối lượng cơ thể trung bình phụ thuộc liều và cao hơn có ý nghĩa so với giả dược: -7,9% ở liều 1,0 mg, -7,9% ở liều 2,5 mg, -9,8% ở liều 5,0 mg, -9,3% ở liều 7,0 mg và -9,4% ở liều 9,0 mg so với -1,7% ở nhóm giả dược. Chênh lệch điều trị ước tính dao động từ -6,2% đến -8,1% nghiêng về petrelintide (KTC 95% không bao gồm 0, tất cả p <0,05). Giảm cân tiếp tục tăng vào tuần 42, với mức giảm trung bình lên tới -10,7% ở các nhóm liều cao nhất.

Hồ sơ an toàn nhìn chung chấp nhận được; buồn nôn là biến cố bất lợi thường gặp nhất ở người dùng petrelintide (20% so với 6% ở nhóm giả dược), phần lớn ở mức độ nhẹ và xuất hiện trong giai đoạn tăng liều. Tỷ lệ nôn, tiêu chảy và táo bón thấp và tương đương với giả dược. Không ghi nhận tử vong hoặc tín hiệu an toàn nghiêm trọng bất lợi.

Mức giảm cân nhất quán và có ý nghĩa lâm sàng này vượt ngưỡng thường được chấp nhận là giảm 5% khối lượng cơ thể, vốn liên quan đến cải thiện nguy cơ tim mạch – chuyển hóa. Đáng chú ý, cơ chế của petrelintide với vai trò là chất tương tự amylin mang đến một cách tiếp cận khác biệt so với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 và các liệu pháp incretin khác, qua đó có thể mở rộng lựa chọn điều trị.

Bình luận của chuyên gia

Thử nghiệm ZUPREME 1 cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng petrelintide là một tác nhân dược lý hiệu quả và dung nạp được trong quản lý béo phì. Mức độ giảm cân ở liều 5,0 mg trở lên tương đương hoặc vượt nhiều phương pháp điều trị hiện nay. Đáng chú ý, hồ sơ tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa có vẻ nhẹ hơn, với buồn nôn chủ yếu giới hạn trong các giai đoạn tăng liều và ít gây ảnh hưởng bởi nôn hoặc rối loạn tiêu hóa.

Tuy nhiên, vẫn còn một số điểm cần cân nhắc. Quần thể nghiên cứu chủ yếu là người da trắng, làm hạn chế khả năng khái quát hóa trên các nhóm sắc tộc đa dạng. Cần có các nghiên cứu dài hơn để xác định tính bền vững của hiệu quả, tác động lên các bệnh đồng mắc liên quan đến béo phì và kết cục tim mạch. Ngoài ra, việc hiểu rõ tuân thủ tiêm hàng tuần và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống sẽ hỗ trợ triển khai trong thực hành lâm sàng.

Về mặt cơ chế, việc petrelintide tác động vào các đường dẫn truyền amylin nhấn mạnh mối quan tâm ngày càng tăng trong việc khai thác các tín hiệu no và vận động dạ dày bổ sung ngoài các liệu pháp dựa trên incretin. Điều này làm đa dạng hóa kho vũ khí dược lý chống béo phì, một bệnh phức tạp và đa yếu tố.

Kết luận

Petrelintide là một liệu pháp mới đầy hứa hẹn cho béo phì, cho thấy mức giảm cân có ý nghĩa lâm sàng cùng hồ sơ an toàn khả quan trong bối cảnh thử nghiệm pha 2. Dạng tác dụng kéo dài, dùng mỗi tuần một lần và cơ chế dựa trên amylin khác biệt giúp thuốc trở thành ứng viên giá trị cho quản lý béo phì dài hạn. Các thử nghiệm pha 3 tiếp theo sẽ làm rõ liều tối ưu, lợi ích dài hạn và khả năng áp dụng rộng rãi trên nhiều quần thể.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm

Thử nghiệm này được tài trợ bởi Zealand Pharma. Nghiên cứu được đăng ký dưới mã định danh ClinicalTrials.gov NCT06662539 và Clinical Trials Information System (2024-512549-18). Nghiên cứu hoàn thành vào ngày 7 tháng 3 năm 2026.

Tài liệu tham khảo

Garvey WT, Ard J, Connery L, Frias JP, le Roux CW, Pietiläinen KH, et al. Petrelintide, a human amylin analogue for the treatment of obesity (ZUPREME 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Sep 29;PMID: 42810355.