Những yếu tố nào dự báo mức giảm cân tối đa với semaglutide ở bệnh nhân tim mạch? Góc nhìn từ thử nghiệm SELECT

Nổi bật

• Thử nghiệm SELECT ghi nhận mức giảm cân nặng cơ thể trung vị tối đa là 12,5% sau ít nhất 1 năm điều trị bằng semaglutide ở bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì kèm bệnh tim mạch nhưng không mắc đái tháo đường.
• Các đặc điểm nhân khẩu học ban đầu, tiền sử bệnh và thông số lâm sàng dự đoán kém mức độ giảm cân; giới nữ và liều semaglutide cao hơn có tương quan với mức giảm cân lớn hơn.
• Các yếu tố sinh học, hành vi hoặc di truyền chưa được giải thích nhiều khả năng chi phối mức độ khác nhau đáng kể giữa các cá thể trong đáp ứng với semaglutide.

Bối cảnh nghiên cứu

Béo phì là yếu tố góp phần đáng kể vào tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh tim mạch trên toàn cầu. Các can thiệp dược lý giúp giảm cân đáng kể và duy trì lâu dài đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân thừa cân và béo phì. Semaglutide, một chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (Glucagon-like peptide-1, GLP-1), đã chứng minh hiệu quả rõ rệt trong giảm cân và giảm biến cố tim mạch. Tuy nhiên, đáp ứng giảm cân khác nhau đáng kể giữa các cá thể, gây khó khăn cho các chiến lược điều trị cá thể hóa. Việc hiểu các yếu tố dự báo giảm cân do semaglutide gây ra là rất quan trọng nhằm tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân và quản lý kỳ vọng điều trị.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm SELECT là một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng giả dược về kết cục tim mạch, đánh giá tác động của semaglutide ở người lớn thừa cân hoặc béo phì (tuổi trung bình 62, 72% nam) đã có bệnh tim mạch xơ vữa xác định nhưng không mắc đái tháo đường. Phân tích thứ cấp được xác định trước này bao gồm 7.594 người tham gia được phân ngẫu nhiên vào nhóm semaglutide và duy trì điều trị ít nhất 1 năm. Tỷ lệ giảm cân nặng cơ thể tối đa (%BWL) được đánh giá bằng mô hình tuyến tính tổng quát, bao gồm các biến lâm sàng ban đầu như nhân khẩu học, tiền sử bệnh, xét nghiệm và liều dùng. Mô hình sử dụng hồi quy bình phương tối thiểu thông thường để xác định các yếu tố dự báo %BWL tối đa.

Kết quả chính

Ở những bệnh nhân dùng semaglutide liên tục trong ≥1 năm, mức %BWL tối đa trung vị là 12,5% (IQR 7,9–17,9), thường đạt được sau thời gian điều trị trung vị là 19 tháng (IQR 10–30). Mặc dù cỡ mẫu lớn và dữ liệu ban đầu phong phú, mô hình dự báo chỉ giải thích dưới 10% mức biến thiên của %BWL tối đa. Trong mô hình này, giới nữ chiếm 85,3% phương sai đã được giải thích, tương đương khoảng 8% biến thiên tổng thể, cho thấy phụ nữ giảm cân nhiều hơn nam giới.

Liều semaglutide cũng có liên quan có ý nghĩa với giảm cân. Những người tham gia đạt liều tối đa 2,4 mg có %BWL tối đa trung vị là 13,3% (IQR 9,0–18,4), so với 6,0% (IQR 1,9–10,9) ở những người dùng liều thấp hơn, cho thấy mối liên quan đáp ứng theo liều rõ rệt.

Phụ nữ dùng liều cao nhất đạt mức giảm cân tối đa trung vị lớn nhất là 16,6% (IQR 10,9–23,4), so với 12,4% (IQR 8,4–16,9) ở nam giới. Các yếu tố ban đầu khác như tuổi, cân nặng nền, huyết áp, lipid máu và các bệnh đồng mắc không dự đoán có ý nghĩa kết cục giảm cân.

Bình luận chuyên gia

Phân tích thứ cấp của thử nghiệm SELECT cho thấy thách thức trong việc dự đoán đáp ứng cá thể với semaglutide chỉ dựa trên các biến lâm sàng thường quy. Mặc dù phụ nữ và những người đạt liều cao nhất giảm cân nhiều hơn, mức biến thiên chưa được giải thích trên toàn bộ quần thể cho thấy còn có các yếu tố khác tham gia. Các yếu tố tiềm năng bao gồm đa hình gen ảnh hưởng đến tín hiệu thụ thể GLP-1, mức độ tuân thủ hành vi và lối sống, khác biệt chuyển hóa, và đặc điểm hệ vi sinh đường ruột. Những phát hiện này nhấn mạnh nhu cầu nghiên cứu thêm, kết hợp biomarker và các tiếp cận y học cá thể hóa để tinh chỉnh khả năng dự báo giảm cân.

Ngoài ra, sự khác biệt đáp ứng theo giới cần được khảo sát về dược lực học đặc hiệu giới hoặc ảnh hưởng nội tiết đối với hiệu quả của chất chủ vận thụ thể GLP-1. Các hướng dẫn lâm sàng hiện hành chưa phân tầng điều trị béo phì theo giới; các dữ liệu mới nổi như nghiên cứu này có thể định hướng các chiến lược điều trị cá thể hóa trong tương lai.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm tính đa dạng chủng tộc còn hạn chế trong quần thể thử nghiệm và tỷ lệ nam giới cao, điều này có thể làm giảm tính khái quát. Ngoài ra, tính chất quan sát của phân tích phụ này không cho phép suy luận nhân quả về các yếu tố dự báo.

Kết luận

Ở người lớn thừa cân hoặc béo phì đã có bệnh tim mạch xơ vữa xác định nhưng không mắc đái tháo đường, semaglutide tạo ra mức giảm cân đáng kể, với mức giảm trung vị tối đa vượt quá 12%. Tuy nhiên, các đặc điểm lâm sàng ban đầu thường có sẵn trong thực hành hằng ngày dự đoán kém đáp ứng điều trị tối đa, ngoại trừ ảnh hưởng của giới và liều. Các yếu tố sinh học, hành vi hoặc di truyền chưa được đo lường nhiều khả năng là nguyên nhân của tính không đồng nhất trong đáp ứng giảm cân. Bác sĩ lâm sàng nên tư vấn cho người bệnh về mức độ biến thiên dự kiến và điều chỉnh liều semaglutide để tối ưu hiệu quả, đặc biệt ở phụ nữ, những người có thể hưởng lợi nhiều hơn. Cần có thêm nghiên cứu tích hợp dữ liệu multi-omic và dữ liệu hành vi để hiện thực hóa y học chính xác trong dược trị béo phì.

Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm SELECT được tài trợ bởi Novo Nordisk A/S. Mã định danh ClinicalTrials.gov: NCT03574597.

Tài liệu tham khảo

1. Lingvay I, Kushner RF, Kaul U, et al. Predictors of Peak Body Weight Loss With Semaglutide in the SELECT Trial. Diabetes Care. 2026 Sep 24; PMID: 42782193.
2. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.
3. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(10):776-785.
4. Pratley RE. GLP-1 receptor agonists: differentiation within the class. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(6):441-442.