Tăng hiệu quả điều trị viêm gan B: pegylated interferon sau ngừng nucleos(t)ide analogue giúp cải thiện mất HBsAg ở bệnh nhân HBeAg âm tính

Điểm nổi bật

• Sử dụng pegylated interferon (PEG-IFN) hỗ trợ sau khi ngừng nucleos(t)ide analogue (NA) giúp tăng tỷ lệ mất kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) bền vững ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính.

• Dữ liệu theo dõi 3 năm cho thấy tỷ lệ mất HBsAg đạt 14% ở nhóm phối hợp PEG-IFN so với 3% ở nhóm chỉ ngừng NA.

• PEG-IFN làm giảm tỷ lệ bùng phát gan quá mức và giảm nhu cầu điều trị lại so với ngừng NA đơn thuần.

• Phác đồ này cung cấp một chiến lược điều trị có thời hạn, hướng tới chữa khỏi chức năng, đánh dấu bước tiến vượt ra ngoài việc phải dùng NA suốt đời.

Bối cảnh nghiên cứu

Nhiễm virus viêm gan B mạn tính (HBV) vẫn là gánh nặng y tế toàn cầu lớn, với hơn 250 triệu người bị ảnh hưởng trên toàn thế giới. Mục tiêu điều trị tối hậu là đạt được chữa khỏi chức năng, được định nghĩa là mất HBsAg bền vững, do có liên quan đến giảm nguy cơ xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan và tử vong liên quan đến gan. Điều trị chuẩn hiện nay phụ thuộc nhiều vào liệu pháp nucleos(t)ide analogue (NA) kéo dài, có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus nhưng hiếm khi đạt được mất HBsAg, do đó thường phải dùng thuốc suốt đời, kéo theo các vấn đề đáng kể về chi phí và tuân thủ điều trị.

Ở bệnh nhân HBeAg âm tính, việc ngừng NA đã được khảo sát như một chiến lược kích thích thải trừ virus qua trung gian miễn dịch của cơ thể, với tỷ lệ mất HBsAg sau 3 năm đạt 5–20%. Pegylated interferon-alpha (PEG-IFNa), một tác nhân điều hòa miễn dịch đồng thời có đặc tính kháng virus nội tại, được xem là một lựa chọn điều trị có thời hạn, nhưng hiệu quả và khả năng dung nạp giữa các đối tượng khá khác nhau. Phối hợp ngừng NA với sau đó dùng PEG-IFNa nhằm tăng cường đồng thời kiểm soát miễn dịch và tỷ lệ chữa khỏi chức năng, đồng thời có thể giảm các đợt bùng phát virus bất lợi.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm NUC-B là một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở, được tiến hành từ năm 2017 đến 2021 tại nhiều cơ sở lâm sàng, bao gồm các bệnh nhân HBeAg âm tính mắc CHB không xơ gan, đã điều trị NA. Nghiên cứu đặt mục tiêu tuyển 240 bệnh nhân nhưng chỉ ghi nhận 156 người tham gia (tuổi trung vị 45, 24% nữ), với các kiểu gen HBV đa dạng (từ A đến E và các kiểu gen khác).

Người tham gia được phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhánh:

1. Nhánh chứng: chỉ ngừng NA.
2. Nhánh PEG-IFNa: ngừng NA, sau đó dùng PEG-IFNa 180 µg mỗi tuần trong 16 tuần, bắt đầu 4 tuần sau khi ngừng NA.

Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ mất HBsAg tại 3 năm sau khi ngừng NA. Các tiêu chí đánh giá phụ bao gồm tỷ lệ điều trị lại, tỷ lệ bùng phát gan và đánh giá độ an toàn.

Kết quả chính

Tại thời điểm theo dõi 3 năm, tỷ lệ mất HBsAg ở nhánh PEG-IFNa cao hơn có ý nghĩa thống kê, đạt 14% so với 3% ở nhánh chứng (odds ratio 5,39; KTC 95%, 1,11 đến 26,19; p=0,037). Kết quả này cho thấy khả năng đạt chữa khỏi chức năng gần như tăng gấp 5 lần khi bổ sung PEG-IFNa sau khi ngừng NA.

Nhu cầu điều trị lại bằng NA ít hơn ở nhánh PEG-IFNa (28,4%) so với nhóm chứng (34,9%), cho thấy số lần tái phát virus học cần khởi động lại liệu pháp kháng virus thấp hơn.

Đáng chú ý, tình trạng bùng phát gan quá mức, được định nghĩa là tăng ALT đáng kể phản ánh tình trạng viêm gan qua trung gian miễn dịch, xảy ra ở 27,9% nhóm chứng so với chỉ 13,4% ở nhóm được dùng PEG-IFNa. Điều này gợi ý rằng PEG-IFNa với tác dụng điều hòa miễn dịch có thể làm giảm các đáp ứng viêm bất lợi sau khi ngừng NA.

Hồ sơ tác dụng không mong muốn phù hợp với các độc tính đã biết của PEG-IFNa, và không ghi nhận tín hiệu an toàn mới nào. Nhìn chung, chiến lược điều trị phối hợp này có tính khả thi và dung nạp được trong quần thể bệnh nhân này.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục ủng hộ việc tích hợp PEG-IFNa như một liệu pháp hỗ trợ khi ngừng NA ở bệnh nhân CHB HBeAg âm tính, không xơ gan. Tỷ lệ mất HBsAg được cải thiện là một bước tiến quan trọng hướng tới chiến lược điều trị có thời hạn, nhắm tới kiểm soát virus thực sự thay vì ức chế vô thời hạn.

Việc giảm các đợt bùng phát quá mức và nhu cầu điều trị lại cho thấy có thể có sự tái điều chỉnh miễn dịch trong quá trình điều trị PEG-IFNa, có khả năng tạo ra kiểm soát miễn dịch bền vững đối với các ổ chứa HBV hoặc DNA vòng kín đồng hóa trị (cccDNA). Các kết quả này phù hợp với giả thuyết cơ chế rằng sự hoạt hóa miễn dịch thoáng qua sau khi ngừng NA có thể làm lộ các kháng nguyên virus, từ đó thúc đẩy thanh thải qua trung gian miễn dịch.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm số lượng tuyển dụng chưa đạt công suất, với 156/240 bệnh nhân dự kiến, điều này có thể làm giảm khả năng khái quát hóa. Ngoài ra, đoàn hệ bệnh nhân không có xơ gan và chủ yếu bao gồm một số kiểu gen HBV nhất định, làm hạn chế việc ngoại suy sang các nhóm khác. Theo dõi dài hạn hơn và các nghiên cứu biomarker có thể giúp xác định tốt hơn các yếu tố dự báo đáp ứng và tối ưu hóa thời điểm hoặc thời gian điều trị PEG-IFNa.

Các hướng dẫn hiện nay công nhận các liệu pháp PEG-IFNa có thời hạn nhưng vẫn nhấn mạnh việc ra quyết định cá thể hóa do lo ngại về khả năng dung nạp. Dữ liệu từ thử nghiệm này khuyến khích bác sĩ cân nhắc PEG-IFNa hỗ trợ ở những bệnh nhân chọn lọc đang ngừng NA để tăng cơ hội đạt seroclearance của HBsAg.

Kết luận

Thử nghiệm NUC-B cho thấy pegylated interferon, khi được dùng hỗ trợ sau ngừng nucleos(t)ide analogue, làm tăng đáng kể tỷ lệ mất HBsAg bền vững ở bệnh nhân CHB HBeAg âm tính, đồng thời giảm các đợt bùng phát gan nặng và giảm nhu cầu điều trị lại. Cách tiếp cận phối hợp này mang đến một hướng điều trị có thời hạn đầy hứa hẹn hướng tới chữa khỏi chức năng trong nhiễm HBV mạn tính. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định đối tượng phù hợp tối ưu, hoàn thiện phác đồ PEG-IFNa và mở rộng kết quả sang quần thể bệnh nhân rộng hơn để tối đa hóa tác động lâm sàng.

Hỗ trợ tài chính và đăng ký thử nghiệm

Thông tin về nguồn tài trợ nghiên cứu và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được cung cấp trong phần tóm tắt và cần được xem xét trong bài công bố đầy đủ để đảm bảo tính minh bạch và đánh giá các xung đột lợi ích tiềm tàng.

Tài liệu tham khảo

Thursz M, Lemoine M, Brown A, et al. Nucleos(t)ide withdrawal vs Nucleos(t)ide withdrawal with adjuvant pegylated-interferon in HBeAg-negative hepatitis B virus infection (NUC-B Trial). Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Aug 4. PMID: 42549812. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42549812/

Thông tin bổ sung và bằng chứng liên quan có thể được đối chiếu từ các hướng dẫn hiện hành về viêm gan B của EASL và AASLD, cũng như các tổng quan hệ thống gần đây về ngừng thuốc kháng virus và sử dụng pegylated interferon trong CHB.