Nhấn mạnh
• Trong phân tích tổng hợp của 2.674 bệnh nhân không xơ gan, âm HBeAg, viêm gan B mạn tính không hoạt động từ hai nhóm dân số châu Á, mức HBsAg <100 IU/mL ở thời điểm ban đầu đã xác định một nhóm phụ có tỷ lệ mắc HCC hàng năm là 0,08% (KTC 95% 0,05–0,13%), thấp hơn ngưỡng giám sát thường dùng (~0,2%/năm).
• Nhóm có HBsAg <100 IU/mL có nguy cơ HCC được điều chỉnh thấp hơn đáng kể (HR điều chỉnh 0,35; KTC 95% 0,21–0,61) so với những người có HBsAg ≥100 IU/mL, ngay cả sau khi điều chỉnh tuổi và các biến số khác.
• Kết hợp HBsAg <100 IU/mL với ALT bình thường cho phép xác định bệnh nhân có nguy cơ thấp mà không cần xét nghiệm HBV DNA; kết quả này đã được xác nhận độc lập trong một nhóm dân số bệnh viện (NTUH‑iMD).
Nền tảng
Nhiễm virus viêm gan B mạn tính (HBV) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan và ung thư tế bào gan (HCC) trên toàn thế giới. Phân loại nguy cơ hướng dẫn cường độ giám sát: siêu âm ± alpha-fetoprotein suốt đời được khuyến nghị cho các nhóm có nguy cơ cao vì giám sát HCC tốn kém và có nguy cơ chẩn đoán quá mức và kết quả giả dương. Xác định các nhóm phụ có nguy cơ thấp được xác định bằng sinh học sẽ cho phép giám sát mục tiêu hơn và hỗ trợ định nghĩa về phần khỏi bệnh HBV.
Định lượng HBsAg đã xuất hiện như một dấu ấn sinh học thực tế phản ánh hoạt động virus tổng hợp từ cả cccDNA và HBV DNA tích hợp. Mức HBsAg trong huyết thanh thấp hơn tương quan với hoạt động chuyển hóa virus trong gan giảm và đã được đề xuất làm dấu hiệu của tình trạng mang virus không hoạt động và dự đoán các diễn tiến lâm sàng thuận lợi.
Thiết kế nghiên cứu
Phân tích này (Tseng et al., Gut 2025) tổng hợp dữ liệu từ hai nhóm dân số châu Á dài hạn—ERADICATE-B và REVEAL-HBV—gồm 2.674 bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí nghiêm ngặt của viêm gan B mạn tính không hoạt động: không xơ gan, âm HBeAg, ALT bình thường kéo dài, và HBV DNA <2.000 IU/mL ở thời điểm ban đầu. Điểm cuối chính là HCC mới phát sinh trong quá trình theo dõi. Mức HBsAg trong huyết thanh ở thời điểm ban đầu được đo và sử dụng để phân loại nguy cơ; mục tiêu lâm sàng được chỉ định trước là xác định một nhóm phụ có nguy cơ HCC hàng năm dưới 0,2% (một ngưỡng giám sát thường được trích dẫn trong các cuộc thảo luận về hiệu quả kinh tế và hướng dẫn).
Các đặc điểm chính của dân số nghiên cứu bao gồm thời gian theo dõi trung bình dài (26,3 năm), cho phép ước tính chính xác tỷ lệ sự kiện dài hạn, và xác nhận độc lập sử dụng một nhóm dân số đăng ký bệnh viện (NTUH-iMD).
Kết quả chính
Số lượng bệnh nhân và kết quả
Trong 2.674 bệnh nhân viêm gan B mạn tính không hoạt động được bao gồm, 76 người mắc HCC sau thời gian theo dõi trung bình 26,3 năm. Khi phân loại theo HBsAg ở thời điểm ban đầu, 989 bệnh nhân có HBsAg <100 IU/mL.
Nguy cơ tuyệt đối và tương đối của HCC
Tỷ lệ mắc HCC hàng năm ở bệnh nhân có HBsAg <100 IU/mL là 0,08% (KTC 95% 0,05–0,13%), thấp hơn đáng kể so với những người có HBsAg ≥100 IU/mL. Sau khi điều chỉnh đa biến (bao gồm tuổi, giới tính và các biến số lâm sàng khác), HBsAg <100 IU/mL liên quan đến nguy cơ HCC thấp hơn 65% so với mức HBsAg cao hơn (HR điều chỉnh 0,35; KTC 95% 0,21–0,61).
So sánh với ngưỡng giám sát
Tỷ lệ mắc HCC hàng năm được quan sát trong nhóm có HBsAg <100 IU/mL thấp hơn nhiều so với ngưỡng giám sát thường được trích dẫn là khoảng 0,2% mỗi năm, và tiếp cận nguy cơ HCC nền trong các nhóm dân số chung—hỗ trợ lập luận rằng nhóm phụ này có thể không thu được lợi ích ròng từ các chương trình giám sát thường xuyên nhắm vào bệnh nhân viêm gan B mạn tính có nguy cơ cao.
Xem xét nhóm tuổi
Quan trọng là, ngay cả trong các nhóm bệnh nhân lớn tuổi (nhóm thường được xem xét giám sát theo quy định), những người có HBsAg <100 IU/mL ở thời điểm ban đầu vẫn có nguy cơ HCC hàng năm dưới ngưỡng giám sát. Điều này cho thấy mức HBsAg có thể tinh chỉnh quyết định dựa trên tuổi trong thực hành lâm sàng.
Xác nhận và các thuật toán đơn giản
Các nhà nghiên cứu đã xác nhận các kết quả chính trong nhóm dân số NTUH-iMD độc lập. Họ đã thử nghiệm thêm một cách tiếp cận đơn giản, thực tế: sử dụng HBsAg <100 IU/mL cùng với ALT bình thường để xác định bệnh nhân mang virus không hoạt động có nguy cơ thấp mà không cần đo HBV DNA đồng thời. Sự kết hợp này đã hoạt động tốt trong nhóm xác nhận, cung cấp chiến lược tiết kiệm nguồn lực trong các môi trường có nguồn lực hạn chế, nơi xét nghiệm HBV DNA đắt đỏ hoặc không có sẵn.
An toàn và kết quả phụ
Không có tín hiệu an toàn nào áp dụng cho một nghiên cứu dự đoán quan sát. Ý nghĩa thực tế là giảm cường độ giám sát trong các nhóm có nguy cơ thấp; các tác giả nhấn mạnh rằng quyết định lâm sàng vẫn phải xem xét bệnh gan tiến triển, đánh giá xơ gan, sử dụng rượu, yếu tố nguy cơ chuyển hóa và các triệu chứng mới có thể thay đổi trạng thái nguy cơ.
Kích thước hiệu ứng có ý nghĩa lâm sàng
• Tỷ lệ mắc HCC hàng năm với HBsAg <100 IU/mL: 0,08% (KTC 95% 0,05–0,13%).
• Tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh cho HCC cho HBsAg <100 IU/mL so với ≥100 IU/mL: 0,35 (KTC 95% 0,21–0,61).
• Kết quả ổn định khi xác nhận độc lập trong nhóm NTUH-iMD.
Bình luận và diễn giải của chuyên gia
Diễn giải lâm sàng
Những kết quả này bổ sung vào kiến thức hiện tại rằng mức HBsAg thấp xác định một kiểu mang virus không hoạt động có tiềm năng gây ung thư rất thấp. Các điểm mạnh của phân tích bao gồm kích thước mẫu lớn, thời gian theo dõi rất dài và xác nhận độc lập. Nếu được tái tạo trên các dân số đa dạng và được tích hợp vào các quy tắc quyết định triển vọng, việc định lượng HBsAg có thể giúp tránh giám sát suốt đời không cần thiết ở bệnh nhân có nguy cơ rõ ràng thấp, giảm chi phí chăm sóc sức khỏe, và giảm lo lắng của bệnh nhân và các lần khám giả dương.
Tính hợp lý sinh học
HBsAg xuất phát từ cccDNA chuyển hóa và các chuỗi HBV tích hợp; mức HBsAg thấp kéo dài cho thấy hoạt động biểu hiện virus trong gan tối thiểu và lực đẩy viêm thấp—cơ chế có khả năng liên quan đến giảm nguy cơ gây ung thư gan.
Hạn chế và thận trọng
Các hạn chế chính bao gồm nguồn gốc dân số châu Á, với khả năng chiếm ưu thế của các gen HBV B và C; ngưỡng nguy cơ và động lực dấu ấn sinh học có thể khác nhau ở các gen khác hoặc các nhóm dân tộc khác. Các nhóm tiền date rộng rãi sử dụng kháng virus cho hầu hết các đối tượng; điều trị kháng virus có thể thay đổi quỹ đạo HBsAg và nguy cơ HCC. Các bài kiểm tra HBsAg khác nhau theo nền tảng—tiêu chuẩn hóa và xác nhận giữa các nền tảng là cần thiết trước khi áp dụng lâm sàng rộng rãi ngưỡng cố định 100 IU/mL. Cuối cùng, thiết kế quan sát không thể giải thích đầy đủ tất cả các yếu tố nhiễu; các nghiên cứu can thiệp triển vọng hoặc mô hình hóa phân tích quyết định sẽ củng cố các khuyến nghị.
Nhóm hướng dẫn
Các hướng dẫn quốc tế hiện tại (EASL, AASLD) khuyến nghị giám sát HCC cho bệnh nhân có xơ gan và các nhóm phụ không xơ gan có nguy cơ cao được chọn, thường dựa trên tuổi, giới tính, tiền sử gia đình và các chỉ số hoạt động virus. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng rằng một dấu ấn sinh học đo được (HBsAg) có thể tăng độ chính xác tiên lượng và có thể hỗ trợ sửa đổi hướng dẫn chờ xác nhận bên ngoài.
Nghĩa lâm sàng và khuyến nghị thực tế
Các tác động tiềm năng trong thực hành
• Cân nhắc đo định lượng HBsAg ở bệnh nhân được cho là viêm gan B mạn tính không hoạt động để tinh chỉnh quyết định giám sát HCC—bệnh nhân có HBsAg <100 IU/mL và ALT bình thường kéo dài có thể được tư vấn rằng nguy cơ HCC của họ rất thấp và tương tự như nguy cơ nền của dân số chung.
• Ở các nơi xét nghiệm HBV DNA bị hạn chế, một thuật toán thực tế kết hợp HBsAg <100 IU/mL và ALT bình thường có thể được sử dụng để xác định bệnh nhân có nguy cơ thấp, đồng thời đảm bảo có cơ chế để đánh giá lại định kỳ (ví dụ, ALT hàng năm, đánh giá xơ gan) và tái nhập vào giám sát nếu tình trạng lâm sàng thay đổi.
• Không ngừng giám sát ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ bổ sung (xơ gan/xơ gan nặng, tiền sử gia đình mắc HCC, HBV DNA cao kéo dài, yếu tố nguy cơ chuyển hóa) bất kể mức HBsAg.
Các khoảng trống nghiên cứu và hướng đi trong tương lai
Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm xác nhận triển vọng trong các nhóm dân số không phải châu Á và ở các môi trường có các gen HBV khác nhau, đánh giá động lực HBsAg theo thời gian (không chỉ các giá trị ở thời điểm ban đầu), tích hợp với các biện pháp xơ gan (đo đàn hồi tạm thời, dấu ấn sinh học xơ gan huyết thanh) trong các điểm số nguy cơ đa biến, và phân tích hiệu quả kinh tế của các chiến lược giảm cường độ giám sát hướng dẫn bởi HBsAg. Cần các nghiên cứu đánh giá cách điều trị kháng virus ảnh hưởng đến giá trị dự đoán của HBsAg.
Kết luận
Nghiên cứu của Tseng và các cộng sự cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng mức HBsAg <100 IU/mL ở thời điểm ban đầu xác định một nhóm phụ đáng kể của bệnh nhân viêm gan B mạn tính không hoạt động có nguy cơ HCC hàng năm rất thấp (≈0,08%/năm). Ngưỡng dấu ấn sinh học này—đặc biệt khi kết hợp với ALT bình thường—có thể được sử dụng để hợp lý hóa các chiến lược giám sát và hỗ trợ các cuộc thảo luận về các điểm cuối khỏi bệnh HBV một phần. Tuy nhiên, trước khi thay đổi hướng dẫn rộng rãi, cần thêm xác nhận trên các dân số đa dạng, chuẩn hóa bài kiểm tra, và đánh giá triển vọng các kết quả lâm sàng với việc thay đổi giám sát.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Xem bản công bố gốc để biết thông tin tài trợ và đăng ký thử nghiệm chi tiết: Tseng TC et al. Gut. 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2025-334911.
Tài liệu tham khảo
1. Tseng TC, Huang SC, Pan MH, Liu CJ, Chen CJ, Yang WT, Tsai CH, Su TH, Yang HC, Liu CH, Chen PJ, Yang HI, Kao JH. Hepatitis B surface antigen level identifies patients with inactive chronic hepatitis B from Asia with HCC risk below surveillance threshold. Gut. 2025 Oct 8;74(11):1896-1904. doi:10.1136/gutjnl-2025-334911.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370–398.
3. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, Bzowej NH, and the AASLD 2018 Hepatitis B Guidance Panel. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560–1599.
4. Chen CJ, Yang HI; REVEAL-HBV Study Group. Hepatitis B virus DNA levels and risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2006;355:200-209. (Công trình tiên phong của nhóm REVEAL-HBV về HBV DNA và nguy cơ HCC.)
Hình ảnh AI cho hình thu nhỏ
Một cảnh lâm sàng thực tế: bệnh nhân nam giới trung niên châu Á ngồi trong phòng khám gan đang xem xét kết quả xét nghiệm máu in ra với bác sĩ gan; tờ kết quả xét nghiệm có một khung nổi bật ghi “HBsAg <100 IU/mL"; các yếu tố nền tảng tinh tế bao gồm máy siêu âm hiển thị hình ảnh gan và các biểu tượng cho ALT và HBV DNA; ánh sáng lâm sàng ấm áp, không khí yên tâm, chi tiết cao.