Elebsiran kết hợp với Interferon Alfa liên kết polyethylene glycol cho viêm gan B mãn tính: Tiến bộ từ các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2

Nhấn mạnh

• Elebsiran, một RNA can thiệp nhỏ (siRNA) mới nhắm vào các bản sao HBV, khi kết hợp với interferon alfa liên kết polyethylene glycol (PEG-IFNα), làm tăng đáng kể tỷ lệ mất kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) ở bệnh nhân nhiễm HBV mãn tính.
• Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 2 cho thấy tỷ lệ mất HBsAg lên đến 33,3% khi sử dụng elebsiran kết hợp với PEG-IFNα, cao hơn đáng kể so với điều trị đơn thuần bằng PEG-IFNα.
• Vắc-xin điều trị HBV BRII-179 thể hiện tiềm năng trong việc xác định hồ sơ miễn dịch, nhận diện những người đáp ứng với anti-HBs có tỷ lệ chữa khỏi chức năng cao hơn khi sử dụng liệu pháp kết hợp.
• Hồ sơ an toàn của elebsiran kết hợp với PEG-IFNα là thuận lợi, với phần lớn các tác dụng phụ nhẹ đến trung bình và tăng alanine aminotransferase có thể kiểm soát được.

Nền tảng

Nhiễm virus viêm gan B mãn tính (HBV) vẫn là gánh nặng sức khỏe toàn cầu lớn, ảnh hưởng đến khoảng 296 triệu người trên thế giới, và là nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan và ung thư gan tế bào. Mục tiêu điều trị cuối cùng là đạt được chữa khỏi chức năng, được đặc trưng bởi mất HBsAg kéo dài, có hoặc không có chuyển đổi huyết thanh sang kháng thể anti-HBs. Các thuốc nucleos(t)ide tương tự và interferon alfa liên kết polyethylene glycol (PEG-IFNα) được chấp thuận hiện nay hiếm khi đạt được mục tiêu này, thường dưới 10% sau các đợt điều trị có thời hạn. Do đó, các phương pháp điều trị mới, bao gồm cơ chế can thiệp RNA và vắc-xin điều trị, đang được nghiên cứu để tăng cường tỷ lệ loại bỏ và độ bền của phản ứng.

Nội dung chính

Phát triển và cơ chế hoạt động của Elebsiran (VIR-2218)

Elebsiran (VIR-2218) là một RNA can thiệp nhỏ ổn định hóa học, nhắm vào gan, được thiết kế để phân hủy các bản sao HBV, bao gồm cả những bản sao mã hóa HBsAg. Bằng cách giảm tải lượng kháng nguyên virus, elebsiran có thể phục hồi đáp ứng miễn dịch cụ thể với HBV, bổ sung hiệu ứng điều hòa miễn dịch của PEG-IFNα. Cơ chế kép này hứa hẹn mang lại hiệu quả kháng virus đồng điệu và cải thiện tỷ lệ chữa khỏi chức năng.

Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá Elebsiran và PEG-IFNα

Hai thử nghiệm lâm sàng quan trọng giai đoạn 2, được công bố vào năm 2024 và 2025, đã đánh giá hiệu quả và an toàn của elebsiran kết hợp với PEG-IFNα so với PEG-IFNα đơn độc ở người lớn mắc nhiễm HBV mãn tính.

• Wong et al. (2025), Nat Med: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 mở nhãn, ngẫu nhiên một phần, này tuyển chọn những bệnh nhân bị ức chế vi-rút chưa từng tiêm vắc-xin điều trị BRII-179. Các đối tượng được ngẫu nhiên phân chia để nhận 48 liều PEG-IFNα đơn độc hoặc liệu pháp kết hợp với 13 liều elebsiran (100 mg hoặc 200 mg) mỗi 4 tuần. Ngoài ra, các đối tượng đã được điều trị trước đó bằng cả elebsiran và BRII-179 được phân nhóm dựa trên đáp ứng anti-HBs và điều trị bằng liệu pháp kết hợp.
  • Các phát hiện chính bao gồm tỷ lệ mất HBsAg sau 24 tuần điều trị là 33,3% cho elebsiran 100 mg cộng với PEG-IFNα, 21,1% cho elebsiran 200 mg cộng với PEG-IFNα, và chỉ 5,6% cho PEG-IFNα đơn độc.
  • Các bệnh nhân được xác định là đáp ứng anti-HBs với BRII-179 có tỷ lệ mất HBsAg cao hơn (42,1%) so với những người không đáp ứng (8,3%).
  • Liệu pháp kết hợp nói chung là an toàn với các tác dụng phụ có thể chịu đựng được.
• Yuen et al. (2024), Lancet Gastroenterol Hepatol: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 mở nhãn đa quốc gia này đánh giá sáu nhóm nhận các liều khác nhau của elebsiran và interferon alfa-2a liên kết polyethylene glycol (180 μg mỗi tuần). Tất cả các đối tượng đều đang dùng nền tảng thuốc nucleos(t)ide tương tự với mức HBV DNA thấp và HBsAg >50 IU/mL.
  • Mức giảm HBsAg tối đa trung bình dao động từ -1,7 đến -3,0 log₁₀ IU/mL tùy theo lịch dùng thuốc.
  • Mất HBsAg huyết thanh tại bất kỳ thời điểm nào được quan sát ở 11 đối tượng nhận liệu pháp kết hợp, với 6 người duy trì mất 24 tuần sau khi ngừng điều trị.
  • Một tỷ lệ đáng kể (42%) bệnh nhân ban đầu dương tính với HBeAg đạt mất HBeAg hoặc chuyển đổi huyết thanh anti-HBe.
  • Các tác dụng phụ xuất hiện do điều trị chủ yếu là cấp độ 1-2, với sự tăng alanine aminotransferase tạm thời được quan sát, đặc biệt là trong các giai đoạn liệu pháp kết hợp.

Vai trò của vắc-xin điều trị HBV BRII-179 trong xác định hồ sơ miễn dịch

Việc bao gồm BRII-179 trong nghiên cứu của Wong et al. đã cung cấp thông tin về đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân viêm gan B mãn tính. Những bệnh nhân có nồng độ kháng thể anti-HBs ≥10 IU/L sau khi tiêm vắc-xin trước đây đã thể hiện tỷ lệ mất HBsAg cao hơn đáng kể sau liệu pháp kết hợp. Điều này cho thấy rằng việc xác định hồ sơ miễn dịch bằng BRII-179 có thể giúp xác định bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhất từ các liệu pháp can thiệp RNA và PEG-IFNα, tối ưu hóa chiến lược chữa khỏi chức năng cá nhân hóa.

An toàn và khả năng dung nạp

Trong cả hai nghiên cứu, sự kết hợp của elebsiran và PEG-IFNα đều có hồ sơ an toàn chấp nhận được. Phần lớn các tác dụng phụ đều nhẹ đến trung bình, bao gồm các triệu chứng giống cúm liên quan đến interferon. Tăng men gan, đặc biệt là alanine aminotransferase, là phổ biến nhưng có thể đảo ngược. Không có tín hiệu an toàn mới được quan sát, hỗ trợ cho việc phát triển lâm sàng tiếp theo.

Bình luận chuyên gia

Bằng chứng tích lũy cho thấy elebsiran là một tác nhân can thiệp RNA mạnh mẽ, có khả năng giảm đáng kể mức HBsAg khi kết hợp với liệu pháp PEG-IFNα. Tỷ lệ mất HBsAg tăng lên—lên đến một phần ba số bệnh nhân được điều trị—đại diện cho một cải tiến đáng kể so với các liệu pháp đơn độc truyền thống. Sự tiến bộ này giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng trong quản lý viêm gan B mãn tính: đạt được chữa khỏi chức năng kéo dài.

Về mặt cơ chế, sự im lặng có đích của elebsiran đối với các bản sao virus làm giảm tình trạng mệt mỏi miễn dịch do kháng nguyên gây ra, trong khi PEG-IFNα tăng cường miễn dịch kháng virus và điều chỉnh phản ứng của chủ thể. Hoạt động kháng virus đồng điệu này là có thể giải thích được về mặt sinh học và được xác nhận bởi dữ liệu lâm sàng.

Việc phân loại miễn dịch tận dụng những người đáp ứng BRII-179 là một bước tiến dịch chuyển đáng kể. Nó cung cấp một cách tiếp cận y học chính xác bằng cách chọn những bệnh nhân có năng lực miễn dịch sẵn có hoặc được tạo ra để tối ưu hóa kết quả điều trị. Tuy nhiên, cần thêm nghiên cứu để xác nhận chiến lược dấu hiệu sinh học này trong các nhóm lớn hơn.

Hạn chế của các nghiên cứu này bao gồm kích thước mẫu tương đối nhỏ và thời gian theo dõi ngắn. Độ bền lâu dài của mất HBsAg, kết quả lâm sàng như hồi phục xơ gan, và khả năng áp dụng thực tế vẫn cần được xác lập. Các thử nghiệm đang diễn ra bao gồm kháng thể đơn dòng nhắm vào HBsAg và các liệu pháp kết hợp đang được mong đợi để tinh chỉnh các mô hình điều trị chữa khỏi.

Kết luận

Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 xác nhận rằng elebsiran kết hợp với PEG-IFNα mang lại một bước tiến có ý nghĩa trong điều trị viêm gan B mãn tính bằng cách cải thiện đáng kể tỷ lệ mất HBsAg, chỉ số thay thế cho chữa khỏi chức năng. Hồ sơ an toàn là có thể quản lý, và việc kết hợp xác định hồ sơ miễn dịch thông qua nền tảng vắc-xin BRII-179 cung cấp một chiến lược hứa hẹn để lựa chọn bệnh nhân.

Những phát hiện này xứng đáng tiến tới các nghiên cứu giai đoạn 3 lớn hơn và tích hợp vào các hướng dẫn lâm sàng dựa trên dữ liệu xác nhận. Thời đại của điều trị can thiệp RNA chống lại HBV mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân trên toàn thế giới, đồng bộ hóa sự đổi mới điều trị với mục tiêu lâu dài là chữa khỏi bền vững trong viêm gan B mãn tính.

Tham khảo

• Wong GL, Yuen MF, Lin B, et al. Elebsiran và PEG-IFNα cho nhiễm viêm gan B mãn tính: một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 mở nhãn, ngẫu nhiên một phần. Nat Med. 2025 Nov 7. doi: 10.1038/s41591-025-04049-z. PMID: 41203919.
• Yuen MF, Lim YS, Yoon KT, et al. VIR-2218 (elebsiran) cộng với interferon-alfa-2a liên kết polyethylene glycol ở người mắc nhiễm virus viêm gan B mãn tính: một nghiên cứu giai đoạn 2. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Dec;9(12):1121-1132. doi: 10.1016/S2468-1253(24)00237-1. PMID: 39389081.