Nhấn mạnh
– Pegylated interferon-α2a (PegIFN-α2a) thêm vào siRNA JNJ-73763989 (JNJ-3989) đã tạo ra sự giảm HBsAg đáng kể ở bệnh nhân mắc viêm gan B mạn tính (CHB) HBeAg-dương chưa được điều trị.
– 11/54 (20,4%) bệnh nhân đạt mất mặt huyết thanh HBsAg ít nhất một lần; 6 duy trì mất HBsAg đến tuần theo dõi 48 (FUW48), nhưng không có bệnh nhân nào đạt được điểm cuối chính là mất HBsAg kéo dài 24 tuần sau khi ngừng tất cả các liệu pháp.
– Mất mặt huyết thanh HBeAg xảy ra ở 16/53 (30,2%) ít nhất một lần; 12 duy trì đến FUW48. Phương pháp điều trị có hồ sơ an toàn chấp nhận được, không có tử vong hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng.
Nền tảng và nhu cầu chưa đáp ứng
Nhiễm virus viêm gan B mạn tính (HBV) vẫn là vấn đề sức khỏe toàn cầu lớn với nguy cơ đáng kể của xơ gan và ung thư gan. Các liệu pháp kháng virus đã được phê duyệt — nucleos(t)ide analogues (NA) và các phác đồ dựa trên interferon — ức chế sự sao chép virus và giảm các biến chứng nhưng chỉ hiếm khi đạt được chữa khỏi chức năng, được định nghĩa là mất HBsAg kéo dài với hoặc không có chuyển đổi huyết thanh. Điều này đặc biệt đúng trong giai đoạn miễn dịch hoạt động HBeAg-dương, nơi các liệu pháp thường làm giảm HBV DNA nhưng có tác động hạn chế đối với HBsAg và HBeAg.
Các chiến lược chữa khỏi hiện đại nhằm mục đích vừa giảm gánh nặng kháng nguyên virus (để giảm mệt mỏi miễn dịch) và phục hồi miễn dịch kháng virus. Các liệu pháp RNA can thiệp nhỏ (siRNA) nhắm vào các bản ghi virus làm giảm đáng kể sự sản xuất HBsAg, trong khi các chất điều hòa miễn dịch như pegylated interferon-α (PegIFN-α) có thể tăng cường phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Việc kết hợp các chất giảm kháng nguyên với các chất kích thích miễn dịch là cách tiếp cận hợp lý để tăng tỷ lệ chữa khỏi chức năng.
Thiết kế Nghiên cứu (REEF-IT, NCT04439539)
REEF-IT là một nghiên cứu pha 2, mở nhãn, đánh giá độ an toàn, hoạt động kháng virus và dược động học (PK) của PegIFN-α2a thêm vào JNJ-73763989 (JNJ-3989) có hoặc không có bersacapavir và có hoặc không có liệu pháp nền NA ở bệnh nhân trưởng thành HBeAg-dương chưa được điều trị mắc viêm gan B mạn tính (CHB).
Các yếu tố quan trọng:
- Dân số: 54 người trưởng thành chưa được điều trị mắc CHB HBeAg-dương (tuổi trung bình 33,6 năm; 52% nam giới).
- Giai đoạn khởi đầu: JNJ-3989 200 mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần cộng NA ± bersacapavir 250 mg hàng ngày trong 36-52 tuần.
- Thêm vào: PegIFN-α2a 180 μg hàng tuần được thêm vào trong 12 tuần sau giai đoạn khởi đầu.
- Điểm cuối chính: Tỷ lệ bệnh nhân đạt mất mặt huyết thanh HBsAg 24 tuần sau khi ngừng tất cả các liệu pháp, bao gồm NA.
- Đánh giá phụ: thay đổi mức HBsAg và HBeAg, mất mặt huyết thanh tại các thời điểm khác, độ an toàn và PK.
Kết quả Chính
Tình trạng và cơ sở
Trong số 54 bệnh nhân được đăng ký, 49 (91%) hoàn thành nghiên cứu. Đặc điểm dân số cho thấy một nhóm người trưởng thành trẻ (tuổi trung bình 33,6 năm) với tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế (52%).
Kết quả chính
Không có bệnh nhân nào đạt được điểm cuối chính theo quy định của giao thức là mất mặt huyết thanh HBsAg 24 tuần sau khi ngừng hoàn toàn các liệu pháp (tức là chữa khỏi chức năng kéo dài sau khi ngừng liệu pháp). Một bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí quy định cho việc ngừng NA trong quá trình nghiên cứu.
Kinetics và mất mặt huyết thanh HBsAg
Dù không đạt được điểm cuối chính, phác đồ đã tạo ra sự giảm lượng HBsAg sâu.
- Thay đổi trung bình (SE) từ cơ sở của HBsAg: -2,85 (0,13) log10 IU/mL vào cuối giai đoạn khởi đầu.
- -3,61 (0,18) log10 IU/mL vào cuối quá trình điều trị (khởi đầu + thêm PegIFN-α2a).
- -2,63 (0,26) log10 IU/mL vào tuần theo dõi 48 (FUW48).
Mất mặt huyết thanh được quan sát tạm thời ở một nhóm con: 11/54 (20,4%) bệnh nhân đạt mất HBsAg ít nhất một lần trong quá trình nghiên cứu, và 6 trong số này duy trì mất HBsAg qua FUW48.
Kết quả HBeAg
Mất mặt huyết thanh HBeAg xảy ra ở 16/53 (30,2%) bệnh nhân ít nhất một lần; trong số này, 12 duy trì mất HBeAg qua FUW48, cho thấy phản ứng kháng nguyên có ý nghĩa sinh học có thể đạt được ở một nhóm con.
Độ an toàn và khả năng dung nạp
Hồ sơ độ an toàn phù hợp với mong đợi đối với PegIFN-α2a và liệu pháp siRNA đang được nghiên cứu:
- Tỷ lệ tương đương các bệnh nhân gặp phải các tác dụng phụ (AE) trong giai đoạn khởi đầu (83,3%), trong giai đoạn thêm PegIFN-α2a (85,7%) và theo dõi (64,7%).
- Không có tử vong hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng được báo cáo.
- Hai bệnh nhân ngừng PegIFN-α2a do khả năng dung nạp.
Các loại AE cụ thể không được chi tiết trong bản tóm tắt được cung cấp ở đây; tuy nhiên, interferon pegylated thường gây ra các triệu chứng giống cúm, giảm tiểu cầu, thay đổi tâm trạng và bất thường xét nghiệm phòng thí nghiệm, trong khi các chất siRNA có thể liên quan đến phản ứng tại chỗ tiêm và thay đổi transaminase tạm thời. Độ dung nạp tổng thể trong REEF-IT được mô tả là chấp nhận được.
Dược động học
Các đánh giá dược động học được thực hiện như một phần của nghiên cứu; bài báo chính báo cáo dữ liệu PK và diễn giải. Không có tín hiệu an toàn dược động học bất ngờ được nhấn mạnh trong bản tóm tắt nghiên cứu.
Lý giải và Ý nghĩa lâm sàng
Kết quả REEF-IT minh họa cả hứa hẹn và những hạn chế hiện tại của các chiến lược kết hợp nhằm đạt được chữa khỏi chức năng trong CHB HBeAg-dương.
Các điểm lý giải chính:
- Bằng chứng khái niệm sinh học: Sự kết hợp giữa việc giảm kháng nguyên mạnh mẽ bằng JNJ-3989 và kích thích miễn dịch bằng PegIFN-α2a đã tạo ra sự giảm lượng HBsAg sâu và dẫn đến mất mặt huyết thanh HBsAg tạm thời ở khoảng một trong năm bệnh nhân. Mất HBeAg ở khoảng 30% hỗ trợ các tác động kháng nguyên và miễn dịch có ý nghĩa.
- Độ bền vẫn là rào cản: Không có bệnh nhân nào đạt được điểm cuối bền vững theo quy định về mất HBsAg kéo dài 24 tuần sau khi điều trị. Điều này nhấn mạnh rằng sự giảm kháng nguyên sâu là cần thiết nhưng không luôn đủ cho kiểm soát miễn dịch bền vững; có thể cần can thiệp miễn dịch kéo dài hơn hoặc thời gian khác, các biện pháp phục hồi miễn dịch bổ sung, hoặc lựa chọn bệnh nhân rộng hơn.
- Độ an toàn và khả thi: Phác đồ nói chung được dung nạp tốt; tuy nhiên, PegIFN-α2a vẫn giữ các thách thức về khả năng dung nạp phụ thuộc vào lớp thuốc có thể hạn chế việc áp dụng rộng rãi trừ khi lợi ích mạnh mẽ. Các chiến lược tránh interferon hệ thống hoặc sử dụng các chất điều hòa miễn dịch ít mạnh mẽ hơn đang được khám phá.
- Dân số và khả năng tổng quát hóa: Nghiên cứu đã tuyển dụng người trưởng thành chưa được điều trị, HBeAg-dương với tuổi trung bình 33,6 năm. Kết quả có thể khác nhau ở bệnh nhân già hơn, những người đã từng điều trị, hoặc có kiểu gen virus và nền tảng chủ khác nhau.
Lý thuyết cơ bản và Xem xét Biểu sinh học
Các chất siRNA như JNJ-3989 im lặng sản xuất bản ghi virus, giảm HBsAg và các protein virus khác góp phần vào mệt mỏi miễn dịch. Việc loại bỏ tạm thời gánh nặng kháng nguyên có thể làm lộ các phản ứng tế bào T và B cụ thể với virus. PegIFN-α2a có các tác động kháng virus và kích thích miễn dịch rộng rãi, bao gồm cảm ứng các gen được kích thích bởi interferon, tăng cường trình bày kháng nguyên và kích hoạt tế bào NK và T. Cách tiếp cận kết hợp do đó là hợp lý về mặt sinh học.
Để tối ưu hóa kết quả, các nghiên cứu trong tương lai cần giám sát miễn dịch tích hợp (ví dụ, chức năng tế bào T cụ thể với HBV, phản ứng B tế bào/anti-HBs, các biểu sinh học miễn dịch bẩm sinh) và các biểu sinh học chủ/virus dự đoán độ bền (HBsAg cơ sở, HBeAg định lượng, HBV RNA, HBcrAg). Việc xác định người đáp ứng trước sẽ cải thiện cân bằng rủi ro-lợi ích điều trị.
Hạn chế
Các hạn chế quan trọng làm giảm nhẹ việc diễn giải bao gồm kích thước mẫu tương đối nhỏ, thiếu nhóm đối chứng ngẫu nhiên được báo cáo trong bản tóm tắt, dị质性在背景治疗（± NA, ± bersacapavir）和相对短的PegIFN-α2a暴露时间（12周）。主要终点严格（停止所有治疗后24周HBsAg丧失），这为2期信号检测设定了高标准，但适合评估功能性治愈。
下一步和研究重点
未来开发应集中在：
- 随机试验比较组合疗法与适当的对照组，以量化增量效益和安全性。
- 优化抗原减少和免疫刺激成分的时机、持续时间和顺序。
- 结合siRNA与其他免疫恢复策略（治疗性疫苗、检查点调节、TLR激动剂），同时仔细监测安全性。
- 基于生物标志物的患者选择和综合免疫表型分析，以识别最有可能实现持久反应的患者。
结论
REEF-IT 2期研究提供了令人鼓舞的证据，表明siRNA介导的抗原减少通过pegylated interferon增强可以诱导治疗初治HBeAg阳性的CHB患者中HBsAg的深度下降并实现部分患者的暂时血清清除。然而，在规定的24周标志点上没有实现持久的停药功能治愈。这些结果支持继续开发HBV治愈的组合策略，并强调需要进行随机试验、生物标志物开发以及替代或辅助免疫恢复方法，以将治疗中的深度反应转化为持久的治愈。
资金和试验注册
试验注册：NCT04439539。资金和详细赞助信息见原始出版物（Kennedy et al., Gut, 2025）。
参考文献
1. Kennedy PTF, Fung S, Buti M, Yilmaz G, Chuang WL, Asselah T, Kurosaki M, Jezorwski J, Klyashtornyy V, Verbinnen T, Kakuda TN, Lenz O, Guinard-Azadian C, Biermer M. Peginterferon alpha-2a add-on to siRNA JNJ-73763989 in untreated patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B virus (HBV) infection: the phase 2 REEF-IT study. Gut. 2025 Nov 4:gutjnl-2025-336592. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336592. PMID: 41193172.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398. doi:10.1016/j.jhep.2017.03.021.
3. World Health Organization. Global hepatitis report 2017. Geneva: WHO; 2017.
4. Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, Bzowej NH, Carey WD. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.
作者注
本文是对REEF-IT 2期研究结果（Kennedy et al., Gut 2025）的临床解读，旨在为临床医生和研究人员提供依据。有关完整协议细节、完整的安全表格和PK数据，请参阅原始出版物。