Vượt qua Liệu pháp Miễn dịch Truyền thống: Bột Trấn Khí Phục Chính Tăng cường Kháng thể PD-1 bằng cách Điều chỉnh Chuyển hóa Miễn dịch Ruột trong Ung thư Đại tràng

Giới thiệu

Lĩnh vực lâm sàng điều trị ung thư đại tràng (CRC) đã được biến đổi bởi sự xuất hiện của các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICIs), cụ thể là các kháng thể nhắm vào protein chết tế bào lập trình 1 (PD-1). Dù có tiến bộ này, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn biểu hiện sự kháng thuốc nguyên phát hoặc thứ phát, thường do môi trường vi khối u (TME) gây ức chế miễn dịch. Bằng chứng mới cho thấy vi sinh vật ruột và các sản phẩm chuyển hóa của nó đóng vai trò then chốt trong việc điều chỉnh miễn dịch toàn thân và đáp ứng điều trị. Một nghiên cứu gần đây được công bố trên Phytomedicine bởi Guo et al. (2025) cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng Bột Trấn Khí Phục Chính (ZQFZ), một công thức y học cổ truyền Trung Quốc (TCM), hoạt động như một phụ gia mạnh mẽ cho liệu pháp PD-1 bằng cách nhắm vào trục axit béo chuỗi ngắn-GPR109A và điều chỉnh các con đường chuyển hóa miễn dịch.

Những Điểm Nổi bật của Nghiên cứu

Nghiên cứu này chứng minh rằng ZQFZ đáng kể tăng cường hoạt tính chống khối u của kháng thể PD-1 trong các mô hình chuột của CRC. Cơ chế hoạt động bao gồm nhiều lớp: thứ nhất, điều chỉnh vi sinh vật ruột để tăng sản xuất axit béo chuỗi ngắn (SCFAs), đặc biệt là butyrate; thứ hai, kích hoạt thụ thể GPR109A; và thứ ba, ức chế con đường tín hiệu AKT/mTOR/HIF-1α. Chuỗi phản ứng này dẫn đến giảm glycolysis của khối u và thay đổi môi trường miễn dịch từ ức chế sang hoạt động, được đặc trưng bởi tăng xâm nhập của tế bào T CD8+ và phân cực đại thực bào M1.

Nền tảng và Bối cảnh Lâm sàng

Ung thư đại tràng vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư trên toàn thế giới. Mặc dù các chất ức chế PD-1/PD-L1 đã cho thấy hiệu quả trong bệnh nhân có khối u không ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) hoặc không đủ sửa chữa không phù hợp (dMMR), phần lớn bệnh nhân CRC có khối u ổn định vi vệ tinh (MSS) thường không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Môi trường vi khối u gây ức chế miễn dịch, đặc trưng bởi mức độ cao của các tế bào ức chế miễn dịch myeloid (MDSCs) và cạnh tranh chuyển hóa glucose, thường cản trở nỗ lực của các tế bào bạch cầu xâm nhập. ZQFZ, một đơn thuốc thảo dược được chấp thuận lâm sàng chủ yếu bao gồm Radix Astragali và Radix Codonopsis, đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ để hỗ trợ chức năng miễn dịch ở bệnh nhân ung thư. Tuy nhiên, cơ sở phân tử và vi sinh vật cho sự hiệp đồng của nó với liệu pháp miễn dịch hiện đại vẫn chưa được xác định rõ ràng cho đến nay.

Thiết kế và Phương pháp Nghiên cứu

Để làm rõ cơ chế của ZQFZ, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một phương pháp toàn diện đa omics và thực nghiệm. Hồ sơ phytochemical của ZQFZ được thiết lập đầu tiên bằng cách sử dụng LC-MS/MS và UPLC-MS/MS. Các thí nghiệm in vivo sử dụng mô hình chuột azoxymethane/dextran sulfate sodium (AOM/DSS), mô phỏng tiến trình viêm thành ung thư được thấy trong CRC ở người. Chuột được điều trị bằng ZQFZ, kháng thể PD-1, hoặc kết hợp cả hai. Các nhà nghiên cứu phân tích đa dạng vi sinh vật ruột thông qua trình tự 16S rRNA và lượng hóa SCFAs bằng sắc ký khí. Để xác nhận vai trò của vi sinh vật, việc chuyển giao vi sinh vật phân (FMT) đã được thực hiện trên chuột đã được xử lý bằng kháng sinh. Xác minh cơ chế bao gồm gắn kết phân tử, mô phỏng động học phân tử và các thử nghiệm nhiệt động học vi mô (MST) để kiểm tra tương tác protein-protein và ligand-protein. Các nghiên cứu in vitro dưới điều kiện thiếu oxy tiếp tục khám phá tác động của natri butyrate (NaB) đối với dòng glycolysis và các con đường tín hiệu trong các dòng tế bào CRC.

Các Phát hiện Quan trọng và Hiểu biết Cơ chế

Đặc trưng Phytochemical

Phân tích đã xác định bảy hợp chất sinh học chính trong ZQFZ. Kết quả định lượng cho thấy sự hiện diện của Adenosine (0,87 mg/g), Salidroside (0,11 mg/g), Astragaloside IV (0,07 mg/g), Calycosin (0,03 mg/g), Formononetin (6,7 μg/g), Chlorogenic acid (1,4 μg/g) và Apigenin (0,5 μg/g). Các hợp chất này nổi tiếng với đặc tính điều chỉnh miễn dịch và chống viêm.

Hiệu quả Chống khối u Hiệp đồng

Trong mô hình chuột AOM/DSS, cả ZQFZ và kháng thể PD-1 đơn độc đều giảm gánh nặng khối u, nhưng liệu pháp kết hợp hiệu quả đáng kể hơn. Sự hiệp đồng này được phản ánh qua việc giảm số lượng khối u, khối lượng khối u nhỏ hơn và tỷ lệ sống sót cải thiện. Quan trọng, liệu pháp kết hợp dẫn đến sự tái cấu trúc đáng kể TME.

Điều chỉnh Vi sinh vật và SCFA

Việc điều trị bằng ZQFZ đã thay đổi đáng kể thành phần vi sinh vật ruột, tăng số lượng vi khuẩn có lợi, sản xuất SCFA. Sự thay đổi này dẫn đến mức độ SCFA trong ruột tăng lên, với butyrate tăng đáng kể. Vai trò của vi sinh vật được xác nhận khi FMT từ chuột được điều trị bằng ZQFZ đã tái tạo hiệu quả chống khối u và tái cấu trúc miễn dịch trong chuột nhận.

Trục GPR109A/AKT/mTOR/HIF-1α

Nghiên cứu đã xác định GPR109A, một thụ thể của butyrate, là một trung gian trung tâm. ZQFZ và chất chuyển hóa butyrate kích hoạt GPR109A, trực tiếp tương tác với AKT1. Thử nghiệm MST xác nhận sự gắn kết có độ亲和力高 (Kd = 74.5 ± 20.8 nM) 之间的 GPR109A 和 AKT1。这种相互作用有效地抑制了 AKT/mTOR/HIF-1α 信号轴。该通路的下调抑制了关键糖酵解酶（如 HK2、GLUT1 和 LDHA）的表达，从而减少了肿瘤中的乳酸生成。

免疫微环境重塑

肿瘤细胞代谢远离糖酵解减轻了免疫细胞的代谢压力。流式细胞术显示 MDSC 浸润显著减少，巨噬细胞极化向促炎性 M1 表型转变。此外，CD4+/CD8+ T 细胞比例恢复，血清效应细胞因子（如 IL-2、IL-12 和 IFN-γ）水平上调，而免疫抑制细胞因子（如 IL-4 和 IL-10）水平下调。

专家评论和临床意义

郭等人的研究结果为将中医与现代免疫治疗相结合提供了坚实的科学依据。GPR109A-AKT1 相互作用的鉴定尤为值得注意，因为它提供了微生物代谢物与细胞内致癌信号之间直接的分子联系。通过抑制肿瘤糖酵解，ZQFZ 有效“饿死”了肿瘤，同时“喂养”了免疫系统，解决了 ICI 疗法的主要障碍之一。这项研究还强调了丁酸作为癌症预防和治疗的关键代谢物的潜力。从临床角度来看，ZQFZ 可以作为一种低毒性的辅助药物，改善 CRC 患者的预后，尤其是对 PD-1 单药治疗反应不佳的患者。然而，需要进一步的临床试验来在人类队列中确认这些发现，并确定与免疫治疗的最佳剂量和时机。

结论

本研究揭示了一种新的综合机制，即通过肠道微生物群-短链脂肪酸-GPR109A 轴，镇气扶正颗粒增强了 PD-1 抗体的疗效。通过抑制 AKT/mTOR/HIF-1α 通路并重塑免疫代谢景观，ZQFZ 将一个“冷”的肿瘤环境转变为更易受免疫攻击的“热”环境。这些见解不仅验证了传统使用 ZQFZ 的有效性，还为更复杂的、针对微生物组的联合策略在肿瘤学中的应用铺平了道路。

参考文献

Guo L, Yi J, Zhang A, Zheng X, Wang M, Yang F, Kong X, Meng J. 镇气扶正颗粒通过免疫代谢重塑靶向短链脂肪酸-GPR109A 轴增强 PD-1 抗体在结直肠癌中的疗效。Phytomedicine. 2025 年 11 月 25 日；148:157312。doi: 10.1016/j.phymed.2025.157312。Epub 2025 年 9 月 26 日。PMID: 41038145。