Những điểm nổi bật
Tác động của việc ngừng điều trị
Hầu hết người lớn bị béo phì đã đạt được giảm cân đáng kể bằng tirzepatide đã trải qua việc tái tăng cân 25% hoặc hơn so với cân nặng đã mất trong vòng một năm sau khi chuyển sang giả dược.
Đảo ngược tỷ lệ lợi ích
Mức độ tái tăng cân có liên quan trực tiếp đến sự đảo ngược các cải thiện ban đầu về chu vi eo, huyết áp tâm thu, HbA1c và hồ sơ lipid.
Duy trì là chìa khóa
Người tham gia duy trì được cân nặng (ít hơn 25% tái tăng) sau khi ngừng thuốc vẫn giữ được hầu hết các cải thiện về tim mạch, nhấn mạnh rằng việc duy trì cân nặng, chứ không phải chỉ giảm cân ban đầu, mới là yếu tố quyết định lợi ích sức khỏe dài hạn.
Yêu cầu lâm sàng
Những phát hiện này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng béo phì đòi hỏi phải quản lý liên tục, dài hạn bằng thuốc hoặc thay đổi lối sống để ngăn ngừa sự tái phát của rối loạn chuyển hóa.
Giới thiệu: Thách thức của việc giảm cân bền vững
Sự xuất hiện của các tác nhân kích thích đồng thời GIP (polypeptide phụ thuộc vào glucose) và GLP-1 (peptide giống glucagon-1) như tirzepatide đã cách mạng hóa việc điều trị béo phì. Các thử nghiệm lâm sàng như loạt SURMOUNT đã chứng minh việc giảm cân trước đây chỉ đạt được thông qua phẫu thuật bariatric. Tuy nhiên, khi những loại thuốc này được đưa vào thực hành lâm sàng rộng rãi, câu hỏi then chốt vẫn còn: Điều gì xảy ra khi ngừng điều trị?
Béo phì ngày càng được các hội y khoa công nhận là một bệnh mãn tính, tái phát thay vì tình trạng tạm thời. Mặc dù vậy, nhiều bệnh nhân và nhà tài trợ coi can thiệp bằng thuốc chỉ là khởi đầu ngắn hạn để giảm cân. Thử nghiệm SURMOUNT-4 trước đó đã cho thấy việc tiếp tục sử dụng tirzepatide dẫn đến giảm cân bền vững, trong khi chuyển sang giả dược dẫn đến tăng cân đáng kể. Phân tích hậu nghiệm này đi sâu hơn, xem xét cách mức độ tăng cân cụ thể ảnh hưởng đến các chỉ số tim mạch giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Phân tích hậu nghiệm này sử dụng dữ liệu từ thử nghiệm SURMOUNT-4 (NCT04660643), ban đầu tuyển chọn người lớn có chỉ số khối cơ thể (BMI) từ 30 trở lên (hoặc 27 trở lên với các bệnh lý liên quan đến cân nặng), ngoại trừ những người mắc bệnh tiểu đường.
Giai đoạn ban đầu và phân ngẫu nhiên
Tất cả người tham gia trải qua giai đoạn tiền xử lý kéo dài 36 tuần, trong đó họ nhận tirzepatide (tăng dần lên liều tối đa dung nạp được là 10 mg hoặc 15 mg). Tại tuần 36, những người đạt ít nhất 10% giảm cân được phân ngẫu nhiên 1:1 để tiếp tục sử dụng tirzepatide hoặc chuyển sang giả dược thêm 52 tuần (giai đoạn ngừng thuốc).
Các nhóm phân tích
Phân tích cụ thể này tập trung vào 308 người tham gia được chuyển sang giả dược. Các nhà nghiên cứu phân loại những người tham gia này thành bốn nhóm dựa trên phần trăm cân nặng họ tái tăng vào tuần 88, so với cân nặng họ đã mất trong 36 tuần đầu tiên:
- Ít hơn 25% tái tăng cân.
- 25% đến dưới 50% tái tăng cân.
- 50% đến dưới 75% tái tăng cân.
- 75% hoặc hơn tái tăng cân.
Các điểm kết thúc
Điểm tập trung chính là sự thay đổi từ tuần 36 đến tuần 88 về chu vi eo, huyết áp tâm thu (SBP), insulin nhanh đói, cholesterol không HDL (non-HDL-C) và hemoglobin A1c (HbA1c).
Các phát hiện chính: Chi phí chuyển hóa của tái tăng cân
Trong số 308 người tham gia trong nhóm giả dược, đa số (71,1%) là nữ, với tuổi trung bình là 47,1 tuổi. Phân phối theo các nhóm tái tăng cân cho thấy chỉ một số ít (54 người tham gia) quản lý để giữ tái tăng cân dưới 25%, trong khi phần còn lại trải qua sự trở lại cân nặng đáng kể.
Chu vi eo và phân bố mỡ cơ thể
Chu vi eo là đại diện mạnh mẽ cho mỡ nội tạng và nguy cơ chuyển hóa. Trong nhóm tái tăng cân ít hơn 25%, sự tăng chu vi eo là không đáng kể (0,8 cm). Tuy nhiên, trong nhóm tái tăng cân 75% hoặc hơn, chu vi eo tăng trung bình 14,7 cm. Điều này cho thấy việc tái tăng cân sau khi ngừng sử dụng tirzepatide nhanh chóng bổ sung lại lượng mỡ nội tạng, có liên quan chặt chẽ với viêm hệ thống.
Huyết áp và gánh nặng tim mạch
Một trong những phát hiện đáng lo ngại nhất là sự phục hồi nhanh chóng của huyết áp tâm thu. Ngay cả trong nhóm tái tăng cân ít nhất (<25%), SBP tăng 6,8 mm Hg. Trong nhóm tái tăng cân cao nhất, sự tăng lên là 10,4 mm Hg. Điều này cho thấy một số lợi ích tim mạch của tirzepatide có thể gắn liền với sự hiện diện của thuốc hoặc tác động trực tiếp của nó đối với hệ thần kinh giao cảm và niệu natri, ngoài tác động thông qua cân nặng.
Kiểm soát đường huyết và độ nhạy insulin
Trong 36 tuần đầu tiên, người tham gia thấy giảm đáng kể HbA1c và insulin nhanh đói. Khi ngừng thuốc, mức HbA1c tăng lên ở tất cả các nhóm. Nhóm tái tăng cân cao nhất thấy HbA1c tăng 0,35%, hiệu quả đảo ngược các cải thiện về đường huyết đạt được trong giai đoạn điều trị. Mức insulin nhanh đói cũng theo xu hướng tương tự, tăng 46,2% trong nhóm tái tăng cân từ 50% đến 75%, báo hiệu sự trở lại nhanh chóng của đề kháng insulin.
Hồ sơ lipid
Cholesterol không HDL, một chỉ số quan trọng về nguy cơ xơ vữa, vẫn tương đối ổn định ở những người tái tăng cân ít hơn 50%. Tuy nhiên, những người trong nhóm tái tăng cân 75% hoặc hơn thấy tăng 10,8% cholesterol không HDL, có thể tăng nguy cơ dài hạn mắc bệnh tim mạch xơ vữa (ASCVD).
Bình luận chuyên gia: Ý nghĩa lâm sàng
Dữ liệu từ phân tích SURMOUNT-4 này cung cấp cái nhìn nghiêm túc về hiệu ứng ‘đi lên đi xuống’ của việc quản lý cân nặng bằng thuốc. Từ góc độ lâm sàng, những phát hiện này cho thấy thuốc điều trị béo phì nên được coi tương tự như thuốc chống tăng huyết áp hoặc statin: chúng hoạt động miễn là được sử dụng.
Sinh học của tái tăng cân
Mechanically, khi kích thích thụ thể GLP-1 và GIP bị loại bỏ, các cơ chế duy trì năng lượng của cơ thể được tái kích hoạt. Cảm giác thèm ăn tăng lên, cảm giác no giảm đi và tốc độ trao đổi chất có thể vẫn thấp hơn so với mức trước khi giảm cân, tạo ra ‘cơn bão hoàn hảo’ cho việc tái tăng cân nhanh chóng. Thực tế là các chỉ số chuyển hóa xấu đi gần như cùng lúc với việc tái tăng cân cho thấy ‘ký ức chuyển hóa’ của trạng thái giảm cân là ngắn hạn mà không có sự can thiệp liên tục.
Sự quan trọng của việc duy trì
Thú vị là, nhóm bệnh nhân duy trì được cân nặng mặc dù ngừng thuốc vẫn giữ được nhiều lợi ích chuyển hóa. Điều này nhấn mạnh rằng mặc dù thuốc là một công cụ mạnh mẽ, trạng thái sinh lý của giảm mỡ là yếu tố thúc đẩy cải thiện lipid và chuyển hóa glucose. Thách thức cho các bác sĩ là xác định bệnh nhân nào có thể duy trì cân nặng thông qua lối sống và ai cần điều trị bằng thuốc suốt đời.
Kết luận
Phân tích hậu nghiệm này nhấn mạnh rằng việc ngừng sử dụng tirzepatide ở người lớn bị béo phì dẫn đến tăng cân đáng kể ở đa số bệnh nhân, điều này lại gây ra sự đảo ngược các cải thiện khó khăn về huyết áp, kiểm soát đường huyết và hồ sơ lipid. Những phát hiện này củng cố khái niệm về béo phì là một bệnh mãn tính đòi hỏi chăm sóc liên tục. Đối với các bác sĩ, thông điệp rõ ràng: việc ngừng điều trị béo phì bằng thuốc cần được tiếp cận thận trọng, và bệnh nhân phải được tư vấn về khả năng cao của sự đảo ngược chuyển hóa nếu cân nặng tái tăng.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các chiến lược giảm liều ‘bước xuống’ hoặc xác định các dấu hiệu sinh học có thể dự đoán cá nhân nào có nguy cơ cao nhất gặp phải sự suy giảm chuyển hóa nhanh chóng sau khi ngừng điều trị.
Quỹ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Eli Lilly and Company. Thử nghiệm SURMOUNT-4 được đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT04660643).
Tài liệu tham khảo
1. Horn DB, Linetzky B, Davies MJ, et al. Thay đổi tham số tim mạch theo mức độ tái tăng cân sau khi ngừng sử dụng Tirzepatide ở người lớn bị béo phì: Phân tích hậu nghiệm của thử nghiệm SURMOUNT-4. JAMA Intern Med. 2025; Đã được xuất bản trực tuyến ngày 24 tháng 11 năm 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2025.6112.
2. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Tiếp tục điều trị bằng Tirzepatide để duy trì giảm cân ở người lớn bị béo phì: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên SURMOUNT-4. JAMA. 2024;331(1):38-48. doi:10.1001/jama.2023.24945.
3. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Sử dụng Tirzepatide hàng tuần để điều trị béo phì. N Engl J Med. 2022;387(3):205-220. doi:10.1056/NEJMoa2206038.