Tổng quan
Bệnh cơ tim phì đại (DCM) và bệnh cơ tim loạn nhịp (ACM) là những bệnh của cơ tim có thể di truyền hoặc mắc phải, có thể dẫn đến suy tim, rối loạn nhịp tim nguy hiểm và, trong một số trường hợp, tử vong đột ngột do tim. Mặc dù những tình trạng này thường được nghiên cứu riêng biệt, chúng thường chồng chéo về mặt lâm sàng và di truyền. Nghiên cứu này từ Đăng ký SHaRe đã khám phá một câu hỏi quan trọng: giới tính và tuổi tác có ảnh hưởng đến các biến thể di truyền phổ biến nhất trong DCM/ACM và thời điểm bệnh xuất hiện đầu tiên hay không?
Câu trả lời ngắn gọn là có. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện rằng sự khác biệt theo giới không đồng đều trên tất cả các gen. Một số biến thể di truyền phổ biến hơn ở nam giới, một số khác phổ biến hơn ở nữ giới, và độ tuổi chẩn đoán cũng thay đổi theo kiểu gen. Những phát hiện này có thể giúp các bác sĩ lâm sàng suy nghĩ kỹ lưỡng hơn về sàng lọc và giám sát cá nhân hóa, đặc biệt là trong các gia đình có biến thể gây bệnh đã biết.
Tại sao nghiên cứu này quan trọng
DCM được đặc trưng bởi sự giãn nở và yếu cơ tim, thường là buồng thất trái, làm giảm khả năng co bóp của tim. ACM nổi tiếng với sự thay thế xơ mỡ của cơ tim và nguy cơ cao bị rối loạn nhịp, thường liên quan đến buồng thất phải nhưng đôi khi ảnh hưởng đến cả hai buồng thất. Trong thực tế lâm sàng, nhiều bệnh nhân không phù hợp hoàn toàn vào một trong những danh mục này. Một số có các đặc điểm của cả hai, và nhiều gen gây bệnh có thể tạo ra các biểu hiện chồng chéo.
Nghiên cứu trước đây đã cho thấy sự chiếm ưu thế của nam giới trong cả DCM và ACM, nhưng vẫn chưa rõ liệu đó có phải do sinh học, thiên lệch chỉ định, sự khác biệt về giai đoạn bệnh tại thời điểm xuất hiện, hay tác động cụ thể của gen hay không. Cũng chưa chắc chắn liệu trẻ em và người lớn có phát triển bệnh ở độ tuổi khác nhau tùy thuộc vào đột biến cơ bản hay không. Nghiên cứu này giúp trả lời những câu hỏi đó bằng cách sử dụng một đăng ký lớn, đa trung tâm.
Cách thức nghiên cứu được tiến hành
Các nhà nghiên cứu đã phân tích người lớn và trẻ em đăng ký trong Đăng ký SHaRe, một đăng ký quốc tế lớn về bệnh cơ tim sarcomeric và liên quan. Đội ngũ bao gồm bệnh nhân mắc DCM hoặc ACM đã được xét nghiệm di truyền, cũng như người thân không có triệu chứng được phát hiện mang biến thể liên quan đến bệnh.
Đội ngũ đã đánh giá phân bố giới tính trên 27 gen liên quan đến DCM và ACM bằng phương pháp hồi quy logistic. Họ cũng so sánh độ tuổi chẩn đoán giữa giới tính và kiểu gen bằng phương pháp tích lũy Kaplan-Meier. Về mặt thực tế, điều này cho phép các nhà nghiên cứu không chỉ nghiên cứu ai mắc bệnh mà còn khi bệnh lần đầu tiên trở nên lâm sàng.
Phát hiện chính: Sự khác biệt theo giới trong phổ di truyền
Trong số 3.410 bệnh nhân, có sự chiếm ưu thế tổng thể của nam giới là 61% trong các nhóm gen dương tính, gen âm tính và các biến thể ý nghĩa không xác định. Sự chiếm ưu thế của nam giới này có ý nghĩa thống kê, nhưng không giống nhau đối với mọi gen.
Một phát hiện quan trọng là các biến thể cắt đứt TTN, thường gọi là TTNtv, ít phổ biến hơn ở nữ giới. TTN mã hóa titin, một protein cấu trúc lớn cần thiết cho chức năng bình thường của cơ tim. Các biến thể cắt đứt TTN là một trong những nguyên nhân di truyền phổ biến nhất của DCM. Trong nghiên cứu này, nữ giới có khả năng mang TTNtv thấp hơn đáng kể so với nam giới.
Trái lại, các biến thể trong DSP và một nhóm các gen sarcomeric không phải TTN phổ biến hơn ở nữ giới. DSP mã hóa desmoplakin, một protein desmosomal quan trọng tham gia vào sự kết dính tế bào-tế bào trong tim. Nhóm các gen sarcomeric không phải TTN bao gồm ACTC1, TNNT2, MYH7, TNNC1, TNNI3 và TPM1. Các gen này thường liên quan đến chức năng co bóp và thường liên quan đến các hình thái bệnh cơ tim có thể khác với bệnh do TTN gây ra.
Mô hình này cho thấy sự chiếm ưu thế của nam giới trong bệnh cơ tim không phải là một quy luật sinh học phổ quát. Thay vào đó, phân bố theo giới phụ thuộc một phần vào gen nào tham gia.
Độ tuổi chẩn đoán: hầu hết tương tự, nhưng không phải lúc nào cũng vậy
Trong hầu hết các gen, độ tuổi chẩn đoán giữa nam và nữ là tương tự. Tuy nhiên, có một ngoại lệ quan trọng: những người mang TTNtv.
Trong số bệnh nhân có biến thể cắt đứt TTN, nam giới phát triển bệnh sớm hơn nữ giới. Độ tuổi trung bình chẩn đoán ở nam giới là 45 tuổi, so với 51 tuổi ở nữ giới. Sự khác biệt này có thể phản ánh các yếu tố điều chỉnh sinh học, tiếp xúc môi trường, hoặc sự khác biệt theo giới trong cách bệnh phát triển và được nhận diện lâm sàng.
Phát hiện này có liên quan lâm sàng vì TTNtv phổ biến trong DCM. Nếu nam giới mang TTNtv có xu hướng phát triển triệu chứng hoặc bệnh có thể phát hiện sớm hơn, họ có thể được hưởng lợi từ việc giám sát chặt chẽ hơn ở độ tuổi trẻ hơn. Đồng thời, nữ giới mang cùng biến thể không nên được coi là được bảo vệ; thay vào đó, họ có thể xuất hiện muộn hơn hoặc tiến triển khác biệt.
Bệnh khởi phát ở trẻ em có hồ sơ di truyền riêng biệt
Nghiên cứu cũng đã xem xét bệnh nhân được chẩn đoán trước 18 tuổi. Có 174 trường hợp khởi phát ở trẻ em, và những đứa trẻ này cũng cho thấy sự chiếm ưu thế của nam giới khoảng 60%. Nhưng mô hình di truyền ở trẻ em khác biệt so với người lớn.
So với bệnh khởi phát ở người lớn, bệnh DCM/ACM khởi phát ở trẻ em có khả năng liên quan đến các biến thể sarcomeric không phải TTN và các biến thể PKP2. PKP2 mã hóa plakophilin-2, một protein desmosomal khác có liên quan mạnh mẽ đến bệnh cơ tim loạn nhịp. Sự giàu có của các biến thể này trong bệnh khởi phát ở trẻ em cho thấy bệnh cơ tim khởi phát sớm có thể xuất phát từ một kiến trúc di truyền khác biệt so với bệnh khởi phát muộn.
Phân bố độ tuổi ở trẻ em là song đỉnh, với các đỉnh ở giai đoạn sơ sinh và tuổi dậy thì. Đó là một quan sát quan trọng. Nó ngụ ý rằng bệnh cơ tim di truyền có thể xuất hiện ở các giai đoạn phát triển khác nhau, có thể do những thay đổi phát triển trong tim, độ thâm nhập biến đổi, hoặc các yếu tố điều chỉnh khác nhau trong thời thơ ấu.
Đối với các bác sĩ lâm sàng, điều này có nghĩa là nghi ngờ về bệnh cơ tim di truyền nên vẫn cao cả ở trẻ sơ sinh có suy tim không rõ nguyên nhân và ở thanh thiếu niên có rối loạn nhịp, không chịu đựng được vận động, ngất, hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh tim di truyền.
Những ý nghĩa sinh học của các kết quả này
Lý do cho sự khác biệt theo giới trong bệnh cơ tim di truyền chưa được hiểu đầy đủ, nhưng có nhiều cơ chế có thể. Nội tiết tố giới có thể ảnh hưởng đến biểu hiện gen, tái cấu trúc cơ tim và ổn định điện. Nam giới và nữ giới cũng có thể khác biệt về cách tim đáp ứng với stress cơ học, viêm, hoặc tổn thương cơ tim.
Ngoài ra, một số biến thể có thể có độ thâm nhập phụ thuộc vào giới, có nghĩa là giới tính của một người ảnh hưởng đến việc và khi bệnh trở nên nhìn thấy lâm sàng. Cũng có thể có sự khác biệt về các yếu tố lối sống, tiếp xúc vận động, mẫu chỉ định, hoặc ngưỡng chẩn đoán góp phần vào các mô hình được quan sát.
Quan trọng, nghiên cứu này không chứng minh lý do tại sao những khác biệt này xảy ra. Thay vào đó, nó cho thấy rằng chúng tồn tại và cụ thể cho một số gen và nhóm tuổi. Điều này khiến chúng trở thành mục tiêu cho nghiên cứu cơ chế trong tương lai.
Những ý nghĩa lâm sàng
Những phát hiện này có một số ý nghĩa thực tế cho chăm sóc tim mạch:
1. Sàng lọc gia đình có thể cần cụ thể theo gen và nhận thức về giới. Người thân mang biến thể cắt đứt TTN có thể được hưởng lợi từ kế hoạch giám sát khác so với người mang biến thể DSP hoặc PKP2.
2. Bệnh cơ tim ở trẻ em không nên được xem như “bệnh của người lớn ở bệnh nhân nhỏ tuổi.” Kiến trúc di truyền là khác biệt, và sự xuất hiện sớm trong cuộc đời có thể chỉ ra các gen cụ thể.
3. Giới tính nên được xem xét như một biến số sinh học có ý nghĩa trong tư vấn bệnh cơ tim. Nó có thể ảnh hưởng không chỉ đến rủi ro, mà còn đến độ tuổi khởi phát và có thể là quá trình bệnh.
4. Bệnh nhân có tình trạng gen dương tính nhưng biểu hiện lâm sàng âm tính vẫn nên được theo dõi định kỳ. Một đánh giá bình thường ngày hôm nay không loại trừ nguy cơ trong tương lai, đặc biệt là trong các gia đình có biến thể gây bệnh đã biết.
5. Chăm sóc bệnh cơ tim ở người lớn và trẻ em nên tích hợp di truyền sâu hơn. Kết quả di truyền có thể giúp hướng dẫn giám sát, xét nghiệm gia đình, tư vấn vận động, và quyết định về tần suất theo dõi nhịp hoặc chụp hình.
Cách thức này phù hợp với chăm sóc bệnh cơ tim hiện tại
Trong thực tế hiện tại, đánh giá DCM/ACM thường bao gồm siêu âm tim, chụp cộng hưởng từ tim, điện tâm đồ, theo dõi nhịp tim ngoại trú, và xét nghiệm di truyền khi nghi ngờ bệnh di truyền. Quản lý có thể bao gồm điều trị y tế theo hướng dẫn cho suy tim, điều trị rối loạn nhịp, sửa đổi hoạt động, đặt máy khử rung tim cấy ghép ở bệnh nhân được chọn, và xét nghiệm theo dõi cho người thân.
Nghiên cứu này không thay đổi các biện pháp điều trị cơ bản cho DCM hoặc ACM, nhưng nó củng cố lý do cho việc giám sát cá nhân hóa. Ví dụ, một gia đình có TTNtv có thể cần chú ý sớm hơn ở nam giới, trong khi một gia đình có biến thể DSP có thể cần giám sát nhịp cẩn thận ở cả nam và nữ. Đối với trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và thanh thiếu niên, các bác sĩ lâm sàng nên nhớ rằng các biến thể sarcomeric không phải TTN và PKP2 có thể đặc biệt quan trọng.
Hạn chế
Giống như bất kỳ nghiên cứu dựa trên đăng ký nào, có những hạn chế cần lưu ý. Bệnh nhân trong Đăng ký SHaRe có thể không đại diện cho tất cả người mắc DCM hoặc ACM trong dân số nói chung. Mẫu chỉ định, thực hành xét nghiệm di truyền, và sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng của bệnh có thể ảnh hưởng đến ai tham gia nghiên cứu.
Ngoài ra, nghiên cứu tập trung vào độ tuổi chẩn đoán và phân bố di truyền, không phải kết quả dài hạn như sự tiến triển suy tim, ghép tạng, hoặc tử vong đột ngột. Nó cũng không thể phân biệt hoàn toàn giữa tác động của giới tính sinh học và tác động xã hội hoặc hệ thống y tế. Dù có những hạn chế này, kích thước mẫu lớn và các phát hiện nhất quán đủ để có ý nghĩa lâm sàng.
Kết luận
Nghiên cứu này cho thấy sự khác biệt theo giới trong DCM và ACM là thực sự nhưng cụ thể theo gen. Các biến thể cắt đứt TTN phổ biến hơn ở nam giới và liên quan đến khởi phát bệnh sớm hơn ở nam giới mang gen. Các biến thể DSP và sarcomeric không phải TTN phổ biến hơn ở nữ giới. Trong bệnh khởi phát ở trẻ em, hồ sơ di truyền là riêng biệt, với vai trò mạnh mẽ hơn của các biến thể sarcomeric không phải TTN và PKP2 và mô hình khởi phát song đỉnh ở giai đoạn sơ sinh và tuổi dậy thì.
Tin nhắn chính là nguy cơ mắc bệnh cơ tim không được xác định bởi một yếu tố duy nhất. Giới tính, tuổi tác, và loại gen tương tác theo cách quan trọng. Nhận biết những tương tác này có thể cải thiện tư vấn gia đình, lập kế hoạch giám sát, và nghiên cứu tương lai về lý do tại sao bệnh tim di truyền có hành vi khác nhau ở các bệnh nhân khác nhau.