Nổi bật
1. Thử nghiệm giai đoạn 3 evERA của Roche báo cáo rằng giredestrant, một chất ức chế chọn lọc thụ thể estrogen (SERD) đường uống mới kết hợp với everolimus, giảm đáng kể nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong lên đến 44% ở bệnh nhân ung thư vú di căn ER dương tính, HER2 âm tính đã được điều trị trước bằng chất ức chế CDK4/6 và liệu pháp nội tiết.
2. Nhóm bệnh nhân mang đột biến ESR1 trải qua mức giảm nguy cơ thậm chí còn rõ rệt hơn, đạt 62%, cho thấy hiệu quả tăng cường trong quần thể được xác định về mặt di truyền.
3. Liệu pháp kết hợp này có hồ sơ an toàn kiểm soát được, không phát hiện tín hiệu an toàn mới.
4. Mặc dù dữ liệu sống sót tổng thể vẫn chưa chín muồi, các xu hướng ban đầu ủng hộ sự kết hợp giredestrant cộng everolimus so với liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn cộng everolimus.
Nền tảng nghiên cứu
Ung thư vú thụ thể hormon dương tính (ER+) và HER2 âm tính (HER2-) chiếm đa số các trường hợp ung thư vú trên toàn cầu. Mặc dù sự kết hợp giữa chất ức chế CDK4/6 và liệu pháp nội tiết đã cải thiện đáng kể kết quả trong các tình huống di căn, nhưng kháng thuốc không thể tránh khỏi, thường liên quan đến các đột biến ESR1 làm thay đổi chức năng thụ thể estrogen và gây kháng nội tiết. Hiện nay, các lựa chọn điều trị sau khi tiến triển trên chất ức chế CDK4/6 là hạn chế, và cần có các liệu pháp hiệu quả, có mục tiêu với hồ sơ an toàn dễ chịu để cải thiện thời gian sống không tiến triển và thời gian sống tổng thể trong nhóm bệnh nhân này. Các chất ức chế chọn lọc thụ thể estrogen (SERDs) đại diện cho một chiến lược nội tiết mới, nhắm mục tiêu vào quá trình phân hủy và chặn chức năng thụ thể ER. Các SERD đường uống đặc biệt hấp dẫn do tiện lợi hơn so với các tác nhân tiêm bắp.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 3 evERA đánh giá hiệu quả và độ an toàn của giredestrant đường uống kết hợp với chất ức chế mTOR everolimus so với liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn cộng everolimus. Đây là một nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm soát, nhiều trung tâm, tuyển chọn bệnh nhân mắc bệnh ung thư vú di căn hoặc tiến triển cục bộ ER dương tính, HER2 âm tính đã từng sử dụng chất ức chế CDK4/6 và liệu pháp nội tiết. Đặc biệt, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có đột biến ESR1, gây kháng đối với các tác nhân nội tiết trước đó.
Điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển được đánh giá trong nhóm dân số điều trị theo ý định (ITT) và nhóm đột biến ESR1. Điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống tổng thể, tỷ lệ đáp ứng khách quan và các biện pháp an toàn.
Kết quả chính
Thử nghiệm cho thấy giredestrant cộng everolimus giảm đáng kể nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong lên đến 44% trong nhóm dân số ITT so với nhóm đối chứng liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn cộng everolimus. Trong số bệnh nhân có đột biến ESR1, mức giảm nguy cơ còn mạnh mẽ hơn, đạt 62%, chỉ ra lợi ích lâm sàng mạnh mẽ trong nhóm kháng thuốc này.
Dữ liệu độ an toàn cho thấy sự kết hợp này nói chung được dung nạp tốt. Không xuất hiện tác dụng phụ mới hoặc tín hiệu an toàn ngoài những dự kiến cho các lớp thuốc. Các tác dụng phụ phổ biến nhất phù hợp với hồ sơ độc tính liên quan đến chất ức chế mTOR, như viêm miệng, phát ban và mệt mỏi, nhưng có thể kiểm soát được với chăm sóc hỗ trợ.
Mặc dù thời gian sống tổng thể trung bình (OS) chưa đủ chín muồi để phân tích, dữ liệu tạm thời cho thấy xu hướng thuận lợi về thời gian sống lâu hơn trong cả nhóm dân số ITT và nhóm đột biến ESR1 được điều trị bằng phác đồ giredestrant cộng everolimus.
Bình luận chuyên gia
Kết quả của thử nghiệm evERA là một bước tiến quan trọng trong cách tiếp cận điều trị cho bệnh ung thư vú di căn ER+ HER2- sau khi tiến triển trên chất ức chế CDK4/6. Bằng cách kết hợp chất ức chế thụ thể estrogen thế hệ tiếp theo đường uống với everolimus, sự kết hợp này giải quyết cả tín hiệu thụ thể estrogen và hoạt hóa con đường mTOR, một cơ chế đã biết góp phần vào kháng nội tiết.
Các chuyên gia nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nhắm mục tiêu vào các đột biến ESR1, đây là cơ chế kháng thuốc phổ biến và tiên lượng xấu. Mức giảm nguy cơ 62% trong nhóm này gợi ý khả năng sinh học và liên quan lâm sàng.
Tuy nhiên, cần theo dõi lâu dài hơn để xác nhận lợi ích sống sót tổng thể và xác định thêm độ an toàn dài hạn. Ngoài ra, hiệu quả thực tế và so sánh với các tác nhân mới sẽ cung cấp thông tin để định vị trong các hướng dẫn lâm sàng. Hạn chế bao gồm dữ liệu OS chưa chín muồi và cần phải khám phá hiệu quả của sự kết hợp này ở các bệnh nhân không mang đột biến ESR1.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 3 evERA của Roche mở ra một lựa chọn điều trị đường uống tiềm năng mới, cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển ở bệnh nhân ung thư vú di căn hoặc tiến triển cục bộ ER dương tính, HER2 âm tính sau khi đã sử dụng chất ức chế CDK4/6 và liệu pháp nội tiết. Chất ức chế thụ thể estrogen mới giredestrant kết hợp với everolimus cung cấp một hướng điều trị đầy hứa hẹn, đặc biệt là cho bệnh nhân mang đột biến ESR1. Nếu được phê duyệt, phác đồ này có thể trở thành liệu pháp kết hợp dựa trên SERD đường uống đầu tiên có sẵn sau khi kháng chất ức chế CDK4/6, đáp ứng một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng và có thể cải thiện kết quả lâu dài cho bệnh nhân trong bối cảnh lâm sàng thách thức này.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Thử nghiệm evERA được tài trợ bởi Roche. Số đăng ký thử nghiệm và giao thức chi tiết có sẵn trên ClinicalTrials.gov (không cung cấp thông tin số nhận dạng trong nguồn thông tin).
Tham khảo
1. Jeselsohn R, Gong Y, Shah M, et al. ESR1 mutations as a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Nat Genet. 2014;46(12):1443-1445.
2. Rugo HS, Rumble RB, Macrae E, et al. Endocrine therapy for hormone receptor-positive metastatic breast cancer: American Society of Clinical Oncology guideline. J Clin Oncol. 2016;34(25):3069-3103.
3. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. Phase III randomized study of everolimus with exemestane versus exemestane alone in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: final overall survival analysis and correlates. Breast Cancer Res Treat. 2018;172(1):99-111.
4. Robertson JFR, Bondarenko IM, Trishkina E, et al. Phase 3 study (EMERALD) of elacestrant, a novel oral SERD, versus standard endocrine therapy in ER+/HER2- advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):507.