Thử nghiệm giai đoạn Ib của metformin kết hợp với nivolumab trong các khối u rắn kháng trị: An toàn, liều lượng và hiệu quả sơ bộ

Nổi bật

Nghiên cứu này đánh giá sự kết hợp giữa metformin và nivolumab trong các khối u rắn kháng trị, xác định liều lượng tối đa được dung nạp (MTD) và hồ sơ an toàn. Metformin lên đến 2.250 mg/ngày kết hợp với nivolumab (3 mg/kg mỗi hai tuần) được dung nạp tốt, không có độc tính cấp độ 5. Đã quan sát thấy phản ứng lâm sàng sơ bộ, bao gồm kiểm soát bệnh kéo dài ở một số bệnh nhân. Phác đồ điều trị kết hợp có tiềm năng tăng cường miễn dịch chống lại khối u, cần đánh giá cơ chế và lâm sàng thêm.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch như nivolumab, một kháng thể chống protein chết tế bào lập trình 1 (PD-1), đã cách mạng hóa việc điều trị các khối u rắn khác nhau, cải thiện đáng kể kết quả ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân mắc các khối u rắn kháng trị hoặc tái phát không hưởng lợi từ nivolumab đơn thuần do kháng nguyên phát hoặc kháng thứ phát. Metformin, một loại thuốc chống tiểu đường được sử dụng rộng rãi, đã chứng minh có tác dụng điều hòa miễn dịch và chống khối u trong các mô hình tiền lâm sàng, bao gồm tăng cường đáp ứng của tế bào T xâm nhập vào khối u và thúc đẩy thoái lui khối u.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng từ nhóm tác giả cho thấy metformin tăng cường hiệu quả chống khối u của nivolumab trong các mô hình chuột bằng cách tăng số lượng tế bào lympho T CD8+ xâm nhập vào khối u, gợi ý về tác dụng cộng hợp tiềm năng. Với nhu cầu y tế chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp hiệu quả trong các khối u rắn kháng trị/tái phát, việc kết hợp metformin với nivolumab là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn. Nghiên cứu giai đoạn Ib này được tiến hành để đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp, dược động học và hiệu quả sơ bộ của sự kết hợp này ở người.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế thành hai phần liên tiếp:

1. Phần 1: Thử nghiệm tăng liều để xác định liều lượng tối đa được dung nạp (MTD) và đánh giá tính an toàn và dược động học ở bệnh nhân mắc các khối u rắn kháng trị/tái phát khác nhau. Liều lượng metformin dao động từ 750 mg đến 2.250 mg mỗi ngày qua đường uống, trong khi nivolumab được tiêm tĩnh mạch với liều cố định 3 mg/kg mỗi hai tuần. Độc tính giới hạn liều (DLTs) được đánh giá trong 4 tuần đầu tiên.
2. Phần 2: Nhóm mở rộng ở liều khuyến nghị xác định từ phần 1 (2.250 mg/ngày metformin) để chủ yếu đánh giá tính an toàn ở bệnh nhân mắc ung thư ngực và tụy, vốn khó điều trị lịch sử.

Cả hai loại thuốc đều được sử dụng cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được. Các điểm cuối chính bao gồm hồ sơ an toàn, xác định MTD, tham số dược động học, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), thời gian sống không tiến triển (PFS) và thời gian sống tổng thể (OS).

Kết quả chính

Tổng cộng 41 bệnh nhân đã được đăng ký: 17 người trong phần 1 và 24 người trong phần 2. Sự tăng liều không đạt MTD lên đến liều thử nghiệm tối đa 2.250 mg/ngày của metformin kết hợp với nivolumab 3 mg/kg mỗi hai tuần. Do đó, liều khuyến nghị cho phần 2 được đặt ở 2.250 mg/ngày metformin.

Một bệnh nhân gặp phải các sự cố bất lợi nghiêm trọng bao gồm tăng men tụy cấp độ 4 và axit lactic cấp độ 3 đồng thời. Không có sự cố bất lợi cấp độ 5 (chết người) xảy ra trong quá trình nghiên cứu, xác lập hồ sơ an toàn chung có lợi cho sự kết hợp.

Về hiệu quả, đã quan sát thấy đáp ứng khối u khách quan ở 4 trên 41 bệnh nhân. Đáng chú ý, hai bệnh nhân, được điều trị trong phần 2, vẫn không tiến triển hơn ba năm, gợi ý về khả năng kiểm soát bệnh kéo dài ở một số bệnh nhân.

Kết quả sống sót như sau: tỷ lệ sống không tiến triển trong một năm là 9,8%, phản ánh dân số bị kháng trị đã được điều trị nhiều lần. Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót tổng thể trong một năm là 56,8%, cho thấy một số bệnh nhân có thể hưởng lợi lâm sàng có ý nghĩa.

Phân tích dược động học cho thấy không có tương tác thuốc-thuốc đáng kể giữa metformin và nivolumab, hỗ trợ khả thi của việc phối hợp sử dụng.

Bình luận chuyên gia

Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp của metformin kết hợp với nivolumab phù hợp với dữ liệu hiện tại về từng chất. Các tác dụng phụ phổ biến của metformin, như các triệu chứng tiêu hóa và nguy cơ axit lactic, hiếm gặp và có thể quản lý trong nghiên cứu này. Việc không đạt MTD ở liều metformin cao nhất được thử nghiệm cung cấp sự linh hoạt trong liều lượng.

Mặc dù tỷ lệ đáp ứng khách quan khiêm tốn, các đáp ứng kéo dài ở một số bệnh nhân nhấn mạnh tiềm năng của sự kết hợp này trong việc tăng cường kiểm soát khối u thông qua miễn dịch. Cơ sở lý thuyết tiền lâm sàng liên quan đến tăng cường xâm nhập tế bào T vào khối u phù hợp với các quan sát lâm sàng, gợi ý về cơ chế điều hòa miễn dịch.

Hạn chế bao gồm kích thước mẫu nhỏ, thiếu nhóm đối chứng và các loại khối u khác nhau trong phần 1. Ngoài ra, các cơ chế tiềm ẩn đằng sau hiệu quả của sự kết hợp cần được làm sáng tỏ thêm, bao gồm các nghiên cứu dấu ấn sinh học để xác định bệnh nhân đáp ứng. Các nghiên cứu trong tương lai có thể cân nhắc lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu ấn sinh học và kết hợp với các chất điều hòa miễn dịch khác.

Kết luận

Nghiên cứu giai đoạn Ib này cho thấy việc kết hợp metformin với nivolumab an toàn và có thể dung nạp được ở bệnh nhân mắc các khối u rắn kháng trị hoặc tái phát, với liều metformin khuyến nghị là 2.250 mg mỗi ngày. Các tín hiệu hiệu quả sơ bộ, đặc biệt là các đáp ứng kéo dài được quan sát, cung cấp lý do để tiến hành các nghiên cứu lớn hơn, có kiểm soát để điều tra thêm chiến lược kết hợp này. Hiểu rõ các cơ chế phân tử và miễn dịch sẽ là quan trọng để tối ưu hóa việc lựa chọn bệnh nhân và tăng cường lợi ích điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. Kubo T, Kato H, Horiguchi S, Kozuki T, Asagi A, Yoshida M, Udono H, Kiura K, Hotta K. Thử nghiệm tìm liều và dược động học giai đoạn Ib của metformin kết hợp với nivolumab cho các khối u rắn kháng trị/tái phát. Int J Clin Oncol. 2025 Aug;30(8):1537-1544. doi: 10.1007/s10147-025-02786-2. Epub 2025 May 28. PMID: 40434511; PMCID: PMC12296837.
2. Hassanein M, Al Jamal J, Kheitawi S. Miễn dịch trao đổi chất và chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch: Chất ức chế điểm kiểm tra mới. J Immunother Cancer. 2022;10(5):e003250.
3. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Vai trò của kinase protein kích hoạt AMP trong cơ chế tác động của metformin. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-1174.