Đột biến gen CUBN được xác định là yếu tố nguy cơ chính gây thiếu vitamin B12 do metformin

Nền tảng

Metformin là phương pháp điều trị dược lý hàng đầu cho bệnh tiểu đường tuýp 2 trên toàn thế giới, được kê đơn cho hàng triệu bệnh nhân nhờ hiệu quả, độ an toàn và tính kinh tế. Tuy nhiên, việc sử dụng metformin dài hạn đã liên tục được ghi nhận là có liên quan đến thiếu vitamin B12, một biến chứng có thể dẫn đến các biểu hiện thần kinh nghiêm trọng bao gồm tê liệt ngoại biên, suy giảm nhận thức và bệnh hồng cầu lớn. Các nghiên cứu trước đây đã xác định các yếu tố nguy cơ lâm sàng như thời gian điều trị bằng metformin, liều lượng và mức B12 ban đầu, nhưng cơ chế di truyền gây ra tác dụng phụ này vẫn chưa được hiểu rõ.

Gánh nặng lâm sàng của thiếu B12 do metformin là đáng kể. Các nghiên cứu cho thấy khoảng 10-30% bệnh nhân đang điều trị metformin dài hạn phát triển thiếu B12 sinh hóa, với nhiều người trải qua tình trạng suy giảm không triệu chứng có thể tiến triển thành bệnh có triệu chứng. Sự khác biệt về khả năng mắc bệnh ở cá nhân đã làm bối rối các bác sĩ trong thời gian dài, với một số bệnh nhân phát triển tình trạng thiếu hụt chỉ sau vài năm điều trị trong khi những người khác vẫn đủ B12 dù đã sử dụng metformin trong nhiều thập kỷ. Sự đa dạng này đã dẫn đến giả thuyết rằng các yếu tố di truyền có thể đóng vai trò quan trọng trong việc xác định sự dễ bị tổn thương cá nhân đối với tác động của metformin lên hấp thu B12.

Thiết kế nghiên cứu

Cuộc điều tra sử dụng phương pháp nghiên cứu liên kết toàn bộ gen (GWAS) để xác định các đột biến gen liên quan đến thiếu vitamin B12 do metformin. Đội ngũ nghiên cứu bao gồm các cá nhân từ UK Biobank, một cơ sở dữ liệu y sinh quy mô lớn chứa thông tin di truyền và sức khỏe của khoảng 500.000 người tham gia ở Vương quốc Anh. Từ đội ngũ này, các nhà nghiên cứu đã xác định 487 cá nhân có ghi chép về thiếu B12 do metformin và 6.686 cá nhân kiểm soát dung nạp metformin không phát triển thiếu hụt mặc dù có mức độ phơi nhiễm metformin tương đương.

Phân tích liên kết toàn bộ gen được thực hiện bằng hồi quy logistic theo mô hình di truyền cộng gộp. Để đảm bảo tính robust của kết quả, việc tái tạo đã được tiến hành trong ba đội ngũ độc lập: đội ngũ Scotland, Nghiên cứu Kết quả Chương trình Phòng ngừa Bệnh tiểu đường (DPPOS) và một đội ngũ riêng từ Liverpool. Đáng chú ý, đội ngũ Liverpool cung cấp thêm hiểu biết cơ chế thông qua việc đo nồng độ metformin trong huyết tương, cho phép các nhà nghiên cứu xem xét liệu đột biến gen được xác định có ảnh hưởng đến dược động học của metformin hay không.

Kết quả chính

Phân tích đã tiết lộ mối liên hệ có ý nghĩa toàn bộ gen giữa một đột biến đơn nucleotide không đồng nghĩa (SNP) trong gen cubilin (CUBN, rs1801222/p.S253F) và thiếu vitamin B12 do metformin. Gen cubilin mã hóa một protein thiết yếu cho sự hấp thu phức hợp vitamin B12-intrinsic factor trong ruột, làm cho nó trở thành một gen ứng viên sinh học hợp lý cho tác dụng phụ này.

Mối liên hệ này thể hiện một mối quan hệ phản ứng liều rõ ràng theo mô hình di truyền cộng gộp (điều chỉnh p=1.86×10⁻¹⁰). So với những người mang kiểu gen GG (đối chiếu), những người mang kiểu gen AG có tỷ lệ nguy cơ 1.56 (95% CI 1.36, 1.79), trong khi những người mang kiểu gen AA có tỷ lệ nguy cơ tăng đáng kể 2.43 (95% CI 1.85, 3.20). Sự tăng dần nguy cơ theo từng allele A bổ sung cung cấp bằng chứng thuyết phục về mối quan hệ nhân quả giữa đột biến CUBN và thiếu B12 do metformin.

Tầm quan trọng lâm sàng của tác động di truyền này là đáng chú ý. Ở những người không tiếp xúc với metformin, thiếu B12 xảy ra ở tỷ lệ cơ bản 0.84-1.20% bất kể kiểu gen rs1801222, xác nhận rằng đột biến gen có tác động tối thiểu đối với chuyển hóa B12 khi không có metformin. Tuy nhiên, một sự tương tác sâu sắc với việc sử dụng metformin đã được quan sát. Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng metformin, tỷ lệ thiếu B12 tăng dần theo kiểu gen: 6.02% ở người mang kiểu gen GG, 7.96% ở người mang kiểu gen GA và 12.84% ở người mang kiểu gen AA.

Có lẽ quan trọng nhất về mặt lâm sàng là các kết quả liên quan đến thời gian khởi phát thiếu B12. Phân tích Kaplan-Meier về thời gian từ khi bắt đầu sử dụng metformin đến khi chẩn đoán thiếu B12 cho thấy 10% người mang kiểu gen AA phát triển thiếu hụt sau 11 năm điều trị, so với 21 năm cho nhóm kiểu gen GG. Điều này đại diện cho việc tăng tốc gần gấp đôi trong sự phát triển của thiếu hụt, gợi ý rằng những người mang kiểu gen AA có thể cần được giám sát sớm hơn và thường xuyên hơn.

Các đội ngũ tái tạo đã cung cấp hỗ trợ nhất quán cho các kết quả này. Cả đội ngũ Scotland và DPPOS đều cho thấy mối liên hệ có ý nghĩa với đột biến rs1801222, xác nhận tính tổng quát của phát hiện trong các dân số đa dạng. Quan trọng hơn, các phép đo nồng độ metformin trong đội ngũ Liverpool đề xuất rằng tác động di truyền không được trung gian bởi sự thay đổi dược động học của metformin, cho thấy rằng đột biến CUBN có thể ảnh hưởng đến hấp thu B12 thông qua một cơ chế cụ thể liên quan đến sự can thiệp của metformin vào quá trình hấp thu cubilin.

Bình luận chuyên gia

Việc xác định đột biến CUBN rs1801222 là yếu tố quyết định chính của thiếu B12 do metformin đánh dấu một sự thay đổi trong cách hiểu về tác dụng phụ phổ biến này. Từ góc độ lâm sàng, phát hiện này gợi ý rằng việc xét nghiệm di truyền có thể được sử dụng để phân loại bệnh nhân theo nguy cơ tại thời điểm bắt đầu sử dụng metformin, cho phép có chiến lược giám sát cá nhân hóa.

Tính hợp lý sinh học của mối liên hệ này đáng chú ý. Cubilin hoạt động như thụ thể chính cho phức hợp B12-intrinsic factor tại màng apical của tế bào ruột ở cuối ruột non. Metformin đã được chứng minh là can thiệp vào sự hấp thu B12 phụ thuộc canxi, và quá trình nội nuốt thông qua cubilin là con đường mà sự hấp thu này diễn ra. Đột biến rs1801222 dẫn đến sự thay thế serin thành phenylalanine ở vị trí 253, có thể thay đổi chức năng hoặc ổn định của protein theo cách làm tăng tác động ức chế của metformin.

Một số hạn chế cần xem xét. Thứ nhất, nghiên cứu dựa vào mã chẩn đoán lâm sàng và giá trị phòng thí nghiệm để xác định thiếu B12, có thể đánh giá thấp tỷ lệ thực sự của tình trạng thiếu hụt không triệu chứng. Thứ hai, mặc dù mối liên hệ được tái tạo một cách mạnh mẽ, sự khác biệt rủi ro tuyệt đối giữa các kiểu gen, mặc dù có ý nghĩa thống kê, vẫn còn khiêm tốn về mặt tuyệt đối. Thứ ba, tính hiệu quả lâm sàng của việc xét nghiệm di truyền thường xuyên cho đột biến này sẽ yêu cầu đánh giá kinh tế y tế cẩn thận và xem xét các thách thức triển khai trong các cơ sở chăm sóc ban đầu.

Các hướng dẫn lâm sàng hiện tại khuyến nghị theo dõi B12 định kỳ cho bệnh nhân đang sử dụng metformin, mặc dù việc thực hiện vẫn không nhất quán. Hiệp hội Bệnh tiểu đường Hoa Kỳ (ADA) khuyến nghị đánh giá mức B12 định kỳ cho bệnh nhân tiểu đường đang sử dụng metformin, đặc biệt là những người có tê liệt ngoại biên hoặc các yếu tố nguy cơ khác. Việc xác định một dấu hiệu nguy cơ di truyền có thể thúc đẩy xem xét lại các chiến lược giám sát, với việc giám sát cường độ cao hơn có thể nhắm mục tiêu vào các kiểu gen có nguy cơ cao.

Kết luận

Nghiên cứu này thiết lập đột biến CUBN rs1801222 là yếu tố nguy cơ di truyền đáng kể cho thiếu B12 do metformin. Mối quan hệ phản ứng liều rõ ràng, sự tái tạo nhất quán qua nhiều đội ngũ và cơ chế sinh học hợp lý cùng nhau hỗ trợ tính hợp lệ lâm sàng của phát hiện này. Đối với bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng metformin, những người mang kiểu gen AA có thể hưởng lợi từ việc theo dõi B12 sớm hơn và thường xuyên hơn, có thể ngăn ngừa các di chứng thần kinh do thiếu hụt kéo dài. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác nhận các phát hiện này trong các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu và phát triển các hướng dẫn dựa trên bằng chứng cho các chiến lược giám sát dựa trên kiểu gen. Cho đến khi các hướng dẫn này được thiết lập, các bác sĩ nên cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng của thiếu B12 ở tất cả bệnh nhân đang sử dụng metformin dài hạn, đặc biệt là những người có các yếu tố nguy cơ di truyền đã biết.

Quỹ tài trợ

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi UK Biobank và các khoản tài trợ nghiên cứu liên quan. Chương trình Phòng ngừa Bệnh tiểu đường (DPP) được hỗ trợ bởi Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ. Thông tin tiết lộ tài trợ đầy đủ có sẵn trong ấn phẩm gốc.

Tài liệu tham khảo

Baldwin FD, Bedair KF, Jorgensen AL, et al. Identification of a genetic risk factor for metformin-induced vitamin B12 deficiency. Diabetologia. 2026;69(4):953-965. PMID: 41537778.

American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1-S456.

de Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;340:c2181.