Metformin và Viêm Màng Lưới Tuổi già: Bằng chứng Hiện tại về Sự Phát triển và Tiến triển

Những điểm nổi bật

• Các nghiên cứu nhóm lớn sử dụng hồ sơ y tế điện tử không tìm thấy mối liên hệ đáng kể giữa metformin và giảm sự phát triển hoặc tiến triển của AMD tổng thể.
• Sử dụng metformin kéo dài (≥5 năm) trong dân số bệnh đái tháo đường cho thấy có tác dụng bảo vệ tiềm năng đối với AMD mới mắc ở một số nghiên cứu quan sát.
• Các phân tích tổng hợp báo cáo tỷ lệ mắc AMD thấp hơn ở người dùng metformin, nhưng sự khác biệt lớn và nhiễu loạn hạn chế kết luận cuối cùng.
• Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về tác động của metformin đối với sự tiến triển của teo địa lý vẫn chưa rõ ràng, nhấn mạnh nhu cầu nghiên cứu tiền cứu thêm.

Nền tảng

Viêm màng lưới tuổi già (AMD) là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực toàn cầu trong dân số cao tuổi. Bệnh này tồn tại dưới hai hình thức chính: không xuất huyết (khô) và mạch máu mới (ướt), với teo địa lý (GA) đại diện cho giai đoạn tiên tiến của AMD khô được đặc trưng bởi sự thoái hóa tiến triển của biểu mô sắc tố võng mạc. Do bản chất đa yếu tố bao gồm stress oxi hóa, viêm và rối loạn chuyển hóa, việc xác định các tác nhân dược lý có thể làm giảm sự khởi phát hoặc tiến triển của AMD đã trở thành mục tiêu nghiên cứu quan trọng.

Metformin, một thuốc điều trị đái tháo đường hàng đầu, được công nhận vì có tác dụng bảo vệ toàn thân vượt quá kiểm soát đường huyết, bao gồm chống viêm, chống oxi hóa và chống hình thành mạch máu. Các nghiên cứu trước đây gợi ý rằng metformin có thể mang lại sự bảo vệ võng mạc, giảm nguy cơ retinopathy đái tháo đường và hình thành mạch máu mới ở màng mạch, điều này đã thúc đẩy việc điều tra vai trò tiềm năng của nó trong phòng ngừa và điều chỉnh bệnh AMD.

Nội dung Chính

Tiến trình theo thời gian và Thiết kế Nghiên cứu

Các nghiên cứu quan sát ban đầu chỉ ra mối liên hệ có thể có giữa việc sử dụng metformin và giảm tỷ lệ mắc AMD. Ví dụ, nghiên cứu nhóm hồi cứu năm 2023 sử dụng dữ liệu chăm sóc sức khỏe sơ cấp của Anh bởi Huang et al. không tìm thấy mối liên hệ giữa metformin và nguy cơ AMD ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 (HR điều chỉnh 1.02; 95% CI 0.92-1.12). Ngược lại, các phân tích so sánh như Choi et al. (2024) cho thấy việc sử dụng metformin liên quan đến tỷ lệ mắc AMD khô thấp hơn, đặc biệt là ở liều tích lũy dưới 601 g trong hai năm.

Các phân tích tổng hợp sử dụng dữ liệu từ hơn hai triệu cá nhân, như bài đánh giá hệ thống của Patel et al. (2025), tiết lộ tỷ lệ chung về AMD là 0.86 (95% CI 0.79-0.93, P=0.0002) ở người dùng metformin, cho thấy tác dụng bảo vệ vừa phải trên cả dân số đái tháo đường và không đái tháo đường. Tuy nhiên, các phân tích tổng hợp ghi nhận sự khác biệt đáng kể (I2=90%) và nguy cơ nhiễu loạn cố hữu trong dữ liệu quan sát.

Gần đây nhất, Jindal et al. (2025) thực hiện một nghiên cứu nhóm liên bang lớn sử dụng hồ sơ y tế điện tử TriNetX từ 70 tổ chức bao gồm hơn 1.5 triệu bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Hai nhóm được phân tích: một nhóm không có AMD từ đầu đánh giá sự phát triển của bất kỳ AMD nào, và một nhóm khác có AMD nhẹ/trung bình không xuất huyết đánh giá sự tiến triển thành teo địa lý hoặc AMD mạch máu mới. Sau khi điều chỉnh điểm số xu hướng để kiểm soát nhiễu loạn (tuổi, giới tính, chủng tộc, huyết áp cao, đái tháo đường và bệnh đồng mắc), người dùng metformin cho thấy nguy cơ tương đương so với không dùng metformin đối với sự phát triển của AMD (RR 0.90; 95% CI 0.86-0.94) và sự tiến triển của AMD (GA RR 0.87; 95% CI 0.76-1.01; AMD mạch máu mới RR 1.03; 95% CI 0.91-1.17).

Thời gian tiếp xúc với Metformin và Nguy cơ AMD

Wang et al. (2025) đánh giá bệnh nhân đái tháo đường không có chẩn đoán AMD trước đó, tập trung vào việc tiếp xúc với metformin ≥5 năm. Nghiên cứu này xác định tỷ lệ nguy hiểm giảm đáng kể cho AMD mới mắc (HR 0.68; 95% CI 0.54-0.85) và AMD khô (HR 0.69; 95% CI 0.53-0.90), với tác dụng yếu và không đáng kể đối với AMD ướt. Mối liên hệ bảo vệ nhất quán khi sử dụng metformin kéo dài hơn sáu năm liên tục.

Thử nghiệm Điều khiển Ngẫu nhiên

Đến nay, thử nghiệm METforMIN (Jindal et al. 2023) là duy nhất thử nghiệm điều khiển ngẫu nhiên đánh giá tác động của metformin đối với sự tiến triển của teo địa lý ở bệnh nhân không đái tháo đường. Nó không tìm thấy sự khác biệt thống kê đáng kể về tốc độ tăng teo địa lý giữa nhóm được điều trị bằng metformin và nhóm quan sát trong khoảng thời gian theo dõi trung bình khoảng 13 tháng, mặc dù xu hướng ủng hộ metformin cho sự suy giảm thấp hơn về thị lực ánh sáng yếu. Tác dụng phụ bị hạn chế và chủ yếu là tiêu hóa.

Quan điểm Cơ chế và Dịch chuyển

Tiềm năng lợi ích mắt của metformin được quy cho sự kích hoạt AMPK dẫn đến giảm stress oxi hóa, ức chế cytokine viêm và tác dụng chống hình thành mạch máu. Các cơ chế này phù hợp với các con đường liên quan đến bệnh sinh AMD, đặc biệt là trong việc giảm thiểu sự rối loạn của biểu mô sắc tố võng mạc và hình thành mạch máu mới ở màng mạch. Tuy nhiên, việc dịch chuyển lâm sàng bị phức tạp bởi sự biến đổi về liều lượng, đặc điểm bệnh nhân và giai đoạn bệnh.

So sánh với Các Thuốc Giảm Đường Huyết Khác

Các nghiên cứu so sánh cho thấy agonist thụ thể GLP-1 (GLP-1RAs) và ức chế cotransporter glucose-sodium 2 (SGLT2i) có thể có tác dụng bảo vệ mạnh mẽ hơn đối với AMD so với metformin. Ví dụ, GLP-1RAs liên quan đến nguy cơ mắc AMD không xuất huyết và xuất huyết thấp hơn đáng kể so với metformin (HR ~0.68), và SGLT2i cho thấy nguy cơ mắc AMD khô thấp hơn so với ức chế peptidyl peptidase-4 (HR 0.61).

Bình luận của Chuyên gia

Bằng chứng tích lũy cho thấy metformin không thay đổi đáng kể nguy cơ tổng thể về sự phát triển hoặc tiến triển của AMD ở dân số cao tuổi, đặc biệt khi áp dụng các điều chỉnh nhiễu loạn nghiêm ngặt. Tác dụng bảo vệ tiềm năng của nó dường như bị mờ nhạt trong tổng thể nhưng rõ ràng hơn trong các nhóm cụ thể, như bệnh nhân đái tháo đường đang điều trị lâu dài. Các nghiên cứu quan sát cho thấy có tác dụng liều-thời gian; tuy nhiên, những phát hiện này bị hạn chế bởi nhiễu loạn còn lại và thiếu bằng chứng ngẫu nhiên.

Sự khác biệt giữa các nghiên cứu phản ánh sự khác biệt về dân số, định nghĩa tiếp xúc với metformin, xác định AMD và kiểm soát các bệnh đồng mắc và thuốc khác. Thử nghiệm điều khiển ngẫu nhiên vẫn cần thiết để làm rõ hiệu quả, đặc biệt là ở giai đoạn sớm của AMD và trong dân số không đái tháo đường.

Từ góc độ cơ chế, việc điều chỉnh các con đường chuyển hóa, viêm và hình thành mạch máu của metformin phù hợp với bệnh sinh AMD, làm cho nó trở thành ứng cử viên hứa hẹn cho việc tái sử dụng thuốc. Tuy nhiên, lợi ích tương đối của nó so với các thuốc điều trị đái tháo đường mới có cơ chế riêng biệt (GLP-1RAs, SGLT2i) cần được điều tra thêm.

Các hướng dẫn lâm sàng hiện tại không khuyến nghị sử dụng metformin để phòng ngừa hoặc điều trị AMD ngoài chỉ định đã được xác định trong đái tháo đường. Các bác sĩ nên chú ý đến dữ liệu mới xuất hiện nhưng ưu tiên việc điều chỉnh rủi ro AMD dựa trên bằng chứng, bao gồm ngừng hút thuốc, tối ưu hóa rủi ro tim mạch và theo dõi mắt kịp thời.

Kết luận

Trong khi dữ liệu quan sát và phân tích tổng hợp đã gợi ý có mối liên hệ vừa phải giữa việc sử dụng metformin và giảm nguy cơ mắc AMD, các phân tích nhóm lớn và khớp chặt chẽ nhất không hỗ trợ một tác dụng bảo vệ đáng kể đối với sự phát triển hoặc tiến triển của AMD. Thử nghiệm điều khiển ngẫu nhiên, như thử nghiệm METforMIN, đến nay đã cho kết quả không rõ ràng về việc làm chậm sự tiến triển của teo địa lý.

Ưu tiên nghiên cứu trong tương lai bao gồm các thử nghiệm can thiệp tiền cứu được phân loại theo subtype AMD và các tham số liều/lượng metformin, khám phá tác dụng cộng hưởng với các thuốc giảm đường huyết khác, và làm sáng tỏ các cơ chế phân tử nền tảng tác động của metformin đến võng mạc. Ngoài ra, mở rộng dân số nghiên cứu để bao gồm cả bệnh nhân đái tháo đường và không đái tháo đường sẽ làm rõ tính phổ quát của tác động của metformin.

Việc tích hợp tiếp cận y học chính xác và lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu ấn sinh học có thể cuối cùng giải quyết vai trò của metformin trong điều trị AMD, đáp ứng nhu cầu chưa được đáp ứng cho một can thiệp an toàn, giá rẻ và dễ tiếp cận chống lại rối loạn đe dọa thị lực này.

Tài liệu tham khảo

• Jindal DA, Hanna J, Shaia JK, et al. Metformin and the Development of Age-Related Macular Degeneration. JAMA Ophthalmol. 2025;143(10):844-853. doi:10.1001/jamaophthalmol.2025.3070. PMID: 40965862
• Wang Y, Smith SJ, Patel KA, et al. Long-Term Metformin Use and Reduced Risk of Age-Related Macular Degeneration: A Large Database Study. Ophthalmol Retina. 2025 Aug 11;S2468-6530(25)00354-9. doi:10.1016/j.oret.2025.07.018. PMID: 40803555
• Patel D, Liu Q, Koller DL, et al. Potential Efficacy of Metformin for Age-Related Macular Degeneration: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ophthalmol Sci. 2025 Feb 15;5(4):100741. doi:10.1016/j.xops.2025.100741. PMID: 40230880
• Jindal DA, Hanna J, Markley J, et al. METformin for the MINimization of Geographic Atrophy Progression (METforMIN): A Randomized Trial. Ophthalmol Sci. 2023 Dec 4;4(3):100440. doi:10.1016/j.xops.2023.100440. PMID: 38284098
• Choi SES, Kang S, Nam KW, et al. Association of Metformin Use and Age-Related Macular Degeneration in Patients Without Diabetes. JAMA Ophthalmol. 2024;142(1):53-57. doi:10.1001/jamaophthalmol.2023.5478. PMID: 38019527
• Kearns LS, Davis RM, Ober MD, et al. Association of Diabetes Medication With Open-Angle Glaucoma, Age-Related Macular Degeneration, and Cataract in the Rotterdam Study. JAMA Ophthalmol. 2022 Jul 1;140(7):674-681. doi:10.1001/jamaophthalmol.2022.1435. PMID: 35587864
• Kim SJ, Park JH, Song KH, et al. Use of SGLT2 Inhibitors Versus DPP-4 Inhibitors and Age-Related Macular Degeneration in Patients With Type 2 Diabetes: A Multinational Cohort Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2025 Apr 1;66(4):58. doi:10.1167/iovs.66.4.58. PMID: 40257783