Metformin Không Cải Thiện Khả Năng Đi Bộ trong Bệnh Động Mạch Chi Thể: Kết Quả của Thử Nghiệm Ngẫu Nhiên PERMET

Giới Thiệu: Cuộc Tìm Kiếm Sự Cải Thiện Chức Năng trong BDCĐ

Bệnh động mạch chi thể (BDCĐ) vẫn là một gánh nặng sức khỏe toàn cầu đáng kể, được đặc trưng bởi sự thu hẹp động mạch do xơ vữa cung cấp máu cho chân. Ngoài nguy cơ các biến cố tim mạch và chi lớn, điểm nhấn của BDCĐ là suy giảm chức năng. Bệnh nhân thường xuyên gặp phải đau cơ gián đoạn hoặc hạn chế đi bộ không triệu chứng dẫn đến lối sống ít vận động, teo cơ và suy giảm nhanh chóng chất lượng cuộc sống. Dù tình trạng này phổ biến, các lựa chọn điều trị bằng thuốc để cải thiện khả năng đi bộ là vô cùng hạn chế. Hiện tại, chỉ có cilostazol được FDA phê duyệt để cải thiện triệu chứng, nhưng việc sử dụng thường bị hạn chế do tác dụng phụ như đau đầu và loạn nhịp tim, và hiệu quả của nó chỉ ở mức độ trung bình.

Trong bối cảnh đó, các nhà nghiên cứu đã hướng tới các liệu pháp tái sử dụng. Metformin, một trụ cột trong quản lý đái tháo đường tuýp 2, nổi lên như một ứng cử viên đầy hứa hẹn. Ngoài tác dụng hạ đường huyết, metformin còn có nhiều tính chất đa dạng có lợi trong bối cảnh BDCĐ. Những tính chất này bao gồm kích hoạt kinase protein AMP (AMPK), giảm stress oxi hóa, và khả năng kích thích enzym tổng hợp oxit nitric nội mô (eNOS). Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên PERMET (Metformin để Cải Thiện Khả Năng Đi Bộ trong BDCĐ Chi Thể) được thiết kế để kiểm tra nghiêm ngặt xem những tiềm năng cơ chế này có thể chuyển thành lợi ích lâm sàng cụ thể cho bệnh nhân mắc BDCĐ không có đái tháo đường hay không.

Những Điểm Nổi Bật của Thử Nghiệm PERMET

Không Có Lợi Ích Chức Năng Đáng Kể

Metformin không cải thiện đáng kể khoảng cách đi bộ 6 phút so với giả dược trong vòng 6 tháng. Sự khác biệt giữa các nhóm sau khi điều chỉnh là 1,1 mét, thấp hơn nhiều so với mức chênh lệch lâm sàng tối thiểu từ 8 đến 20 mét.

Các Kết Quả Phụ Không Hiệu Quả

Các kết quả phụ, bao gồm thời gian đi bộ tối đa trên máy chạy bộ và giãn mạch lưu lượng động mạch cánh tay, không cải thiện đáng kể với liệu pháp metformin.

Các Vấn Đề Về Tolerability Đường Tiêu Hóa

Mặc dù các sự kiện bất lợi nghiêm trọng cân đối giữa các nhóm, các sự kiện tiêu hóa không nghiêm trọng, cụ thể là khó tiêu và đau dạ dày, phổ biến hơn đáng kể ở nhóm metformin (64,9%) so với nhóm giả dược (40,6%).

Thiết Kế và Phương Pháp Nghiên Cứu

Thử nghiệm PERMET là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, được thực hiện tại bốn trung tâm ở Hoa Kỳ. Nghiên cứu nhắm vào người lớn từ 50 tuổi trở lên có chẩn đoán xác định BDCĐ, được định nghĩa bằng chỉ số mắt cá chân-tay (ABI) 0,90 hoặc thấp hơn hoặc bằng các bằng chứng khách quan khác về bệnh động mạch. Điều quan trọng, thử nghiệm loại trừ bệnh nhân mắc đái tháo đường để cô lập các tác động mạch máu và cơ bắp của metformin khỏi các tính chất kiểm soát đường huyết của nó.

Các đối tượng được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận metformin (tăng dần lên 2000 mg mỗi ngày) hoặc giả dược tương ứng trong sáu tháng. Điểm cuối chính là sự thay đổi khoảng cách đi bộ 6 phút từ cơ bản đến theo dõi sau 6 tháng. Chỉ số này được coi là một thước đo mạnh mẽ và có liên quan lâm sàng về khả năng chức năng trong dân số BDCĐ. Các điểm cuối phụ bao gồm đánh giá dựa trên máy chạy bộ (thời gian đi bộ tối đa và không đau), các kết quả do bệnh nhân báo cáo thông qua Khảo sát Hạn Chế Đi Bộ (WIQ) và điểm chức năng thể chất của Short-Form 36 (SF-36), và các chỉ số sinh lý như giãn mạch lưu lượng động mạch cánh tay để đánh giá chức năng nội mô.

Kết Quả Chi Tiết và Phân Tích Dữ Liệu

Tổng cộng 202 đối tượng được đăng ký (trung bình 69,6 tuổi; 28% nữ; 39% da đen). Trong số đó, 179 hoàn thành theo dõi sau 6 tháng. Phân tích được thực hiện theo nguyên tắc điều trị, điều chỉnh cho địa điểm và giá trị cơ bản.

Điểm Cuối Chính: Khoảng Cách Đi Bộ 6 Phút

Kết quả cho điểm cuối chính là quyết định. Trong nhóm metformin, khoảng cách đi bộ 6 phút trung bình thay đổi từ 358,6 mét ở cơ bản đến 353,2 mét sau sáu tháng (giảm 5,4 mét trong nhóm). Trong nhóm giả dược, khoảng cách thay đổi từ 359,8 mét đến 354,5 mét (giảm 5,3 mét trong nhóm). Sự khác biệt giữa các nhóm sau khi điều chỉnh là 1,1 mét (95% CI, -16,3 đến 18,6 mét; P = 0,90). Kết quả này rõ ràng không đạt đến ngưỡng ý nghĩa lâm sàng.

Các Điểm Cuối Phụ và Các Chỉ Số Sinh Lý

Sự kém hiệu quả kéo dài đến tất cả các biện pháp phụ. Thời gian đi bộ tối đa trên máy chạy bộ, cung cấp đánh giá kiểm soát hơn về khả năng vận động tuyệt đối, không có lợi cho metformin. Tương tự, giãn mạch lưu lượng, một đại diện cho sức khỏe nội mô hệ thống, không cải thiện, cho thấy các tác động được cho là của metformin đối với eNOS không chuyển thành thay đổi mạch máu đo lường được trong nhóm này. Các điểm số do bệnh nhân báo cáo trên WIQ và SF-36 cũng không thay đổi, củng cố các kết quả khách quan.

An Toàn và Sự Kiện Bất Lợi

Dữ liệu an toàn cho thấy metformin liên quan đến gánh nặng sự kiện bất lợi không nghiêm trọng cao hơn. Cụ thể, 64,9% nhóm metformin báo cáo khó tiêu hoặc đau dạ dày, so với 40,6% trong nhóm giả dược. Đau đầu cũng phổ biến, mặc dù hơi phổ biến hơn trong nhóm giả dược (49,5% so với 37,2%). Các sự kiện bất lợi nghiêm trọng, chủ yếu về tim mạch, xảy ra ở tỷ lệ thấp và tương đương (3,1% cho metformin và 1,9% cho giả dược).

Bình Luận Chuyên Gia: Tại Sao Metformin Thất Bại?

Kết quả trung lập của thử nghiệm PERMET là đáng thất vọng nhưng cung cấp bằng chứng quan trọng cho thực hành lâm sàng. Một số yếu tố có thể giải thích tại sao các lợi ích lý thuyết của metformin không thể hiện trong bệnh nhân mắc BDCĐ. Thứ nhất, con đường sinh học—kích hoạt AMPK—có thể không phải là động lực chính gây ra suy giảm chức năng trong BDCĐ không đái tháo đường. Mặc dù metformin cải thiện độ nhạy insulin và hiệu suất trao đổi chất trong cơ bắp, yếu tố hạn chế chính trong BDCĐ là sự tắc nghẽn mạch máu lớn và sự khan hiếm mạch máu vi mạch, có thể ít phản ứng với cơ chế tác động của metformin.

Thứ hai, thời gian kéo dài của nghiên cứu (6 tháng) có thể chưa đủ để quan sát các thay đổi cấu trúc trong mạch máu hoặc loại sợi cơ, mặc dù các nghiên cứu trước đây về tập luyện và các liệu pháp dược phẩm khác đã cho thấy thay đổi trong khoảng thời gian này. Cuối cùng, tần suất cao của tác dụng phụ tiêu hóa có thể đã ảnh hưởng đến mức độ hoạt động vật lý tổng thể hoặc tuân thủ, mặc dù thử nghiệm báo cáo tỷ lệ hoàn thành hợp lý.

Cũng cần lưu ý rằng thử nghiệm không đạt mục tiêu tuyển dụng đầy đủ 212 do hạn chế tài chính. Tuy nhiên, với hiệu suất gần như giống hệt của cả hai nhóm và khoảng tin cậy hẹp xung quanh điểm cuối chính, rất khó có thể một mẫu lớn hơn một chút sẽ thay đổi kết luận thống kê hoặc lâm sàng.

Kết Luận và Ý Nghĩa Lâm Sàng

Thử nghiệm PERMET cung cấp bằng chứng chất lượng cao rằng metformin không cải thiện khả năng đi bộ ở bệnh nhân mắc BDCĐ không có đái tháo đường. Các kết quả này cho thấy metformin không nên được kê đơn với mục đích cụ thể là cải thiện khả năng chức năng trong nhóm dân số này. Đối với các bác sĩ, trọng tâm trong quản lý BDCĐ nên vẫn là các liệu pháp đã được thiết lập: chương trình tập luyện giám sát, ngừng hút thuốc, điều trị giảm cholesterol cường độ cao và các chất chống tiểu cầu. Mặc dù cuộc tìm kiếm các liệu pháp dược phẩm hiệu quả để cải thiện khoảng cách đi bộ vẫn tiếp tục, metformin có thể bị loại khỏi danh sách các ứng cử viên tiềm năng cho bệnh nhân BDCĐ không đái tháo đường.

Tài Trợ và Đăng Ký

Nghiên cứu được tài trợ bởi Viện Tim Mạch, Phổi và Máu Quốc Gia (NHLBI). Đăng ký Thử Nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03054519.

Tham Khảo

1. McDermott MM, Domanchuk KJ, Tian L, et al. Metformin to Improve Walking Performance in Lower Extremity Peripheral Artery Disease: The PERMET Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026;335(5):407-415. doi:10.1001/jama.2025.21358

2. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease. Circulation. 2017;135(12):e686-e725.

3. Hiatt WR, Armstrong EJ, Larson CJ, Brass EP. Improvements in limb kinetics and functional capacity in response to exercise and pharmacological therapies in PAD. Vascular Medicine. 2015;20(4):363-372.