Ketamine truyền nhiều đợt cho thấy triển vọng trong điều trị trầm cảm lưỡng cực kháng trị: kết quả từ một thử nghiệm ngẫu nhiên đột phá

Điểm nổi bật

• Truyền ketamine đường tĩnh mạch làm giảm đáng kể các triệu chứng trầm cảm ở bệnh nhân trầm cảm lưỡng cực kháng điều trị so với midazolam.
• Thử nghiệm bao gồm bệnh nhân rối loạn lưỡng cực type I hoặc II đang trải qua giai đoạn trầm cảm nặng mức độ vừa đến nặng, không đáp ứng với ít nhất hai phác đồ điều trị thuốc trước đó.
• Ketamine được dung nạp tốt, không ghi nhận trường hợp hưng cảm, hưng cảm nhẹ, loạn thần hoặc hành vi tự sát mới xuất hiện trong quá trình nghiên cứu.
• Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi này cung cấp bằng chứng lâm sàng quan trọng ủng hộ hiệu quả chống trầm cảm và hồ sơ an toàn của ketamine trong trầm cảm lưỡng cực.

Bối cảnh nghiên cứu

Rối loạn lưỡng cực là một bệnh lý tâm thần mạn tính, đặc trưng bởi dao động khí sắc từ các giai đoạn hưng cảm hoặc hưng cảm nhẹ đến các giai đoạn trầm cảm. Trầm cảm trong rối loạn lưỡng cực, đặc biệt khi kháng với điều trị chuẩn, gây suy giảm chức năng đáng kể, tăng bệnh suất và làm gia tăng nguy cơ tự sát. Các chiến lược điều trị bằng thuốc tiêu chuẩn, bao gồm thuốc ổn định khí sắc và thuốc chống loạn thần, thường không đạt được lui bệnh ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân trầm cảm lưỡng cực.

Ketamine đường tĩnh mạch, một chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), đã nổi lên như một thuốc chống trầm cảm tác dụng nhanh trong rối loạn trầm cảm nặng kháng điều trị (MDD). Tuy nhiên, dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn của thuốc này trong trầm cảm lưỡng cực vẫn còn ít ỏi và chưa có kết luận rõ ràng, với lo ngại về khả năng khởi phát hưng cảm hoặc các đặc điểm hỗn hợp. Do đó, cần có các đánh giá nghiêm ngặt về ketamine trong trầm cảm lưỡng cực nhằm xác lập tiềm năng điều trị và hồ sơ an toàn của thuốc.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu Ket-BD là một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, mù đôi, do các nhà nghiên cứu chủ trì, đa trung tâm, được thực hiện tại ba cơ sở ở Ontario, Canada, từ tháng 7 năm 2022 đến tháng 11 năm 2025. Nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân ngoại trú trưởng thành từ 21–65 tuổi được chẩn đoán rối loạn lưỡng cực type I hoặc II theo tiêu chuẩn DSM-5, hiện đang trải qua một giai đoạn trầm cảm nặng mức độ vừa đến nặng, được xác định bằng điểm trên Thang đánh giá trầm cảm Montgomery-Åsberg (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) từ 21 điểm trở lên. Người tham gia phải có tình trạng kháng điều trị, được định nghĩa là không đáp ứng đầy đủ với ít nhất hai thử nghiệm điều trị chống trầm cảm bằng thuốc dựa trên bằng chứng.

Tổng cộng 68 người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận bốn lần truyền tĩnh mạch, mỗi lần 40 phút, trong vòng hai tuần, với ketamine liều linh hoạt từ 0,5 đến 0,75 mg/kg hoặc midazolam (0,02–0,03 mg/kg) làm đối chứng chủ động. Tất cả người tham gia tiếp tục dùng liều ổn định của thuốc ổn định khí sắc hoặc thuốc chống loạn thần nhằm giảm thiểu nguy cơ mất ổn định khí sắc.

Tiêu chí đánh giá chính là mức thay đổi điểm MADRS do nhà quan sát chấm từ thời điểm ban đầu đến ngày 14 (kết thúc điều trị). Đánh giá an toàn đặc biệt theo dõi sự xuất hiện của hưng cảm, hưng cảm nhẹ, đặc điểm hỗn hợp, loạn thần và ý nghĩ/hành vi tự sát.

Kết quả chính

Trong số 68 người tham gia được phân ngẫu nhiên, 63 người hoàn thành nghiên cứu và được đưa vào phân tích hiệu quả chính; 5 người rút lui sớm (1 ở nhóm ketamine, 4 ở nhóm midazolam). Tuổi trung bình là 44,4 tuổi, trong đó nữ giới chiếm 55,8% đoàn hệ.

Phân tích thống kê đã hiệu chỉnh theo giới tính, phân nhóm lưỡng cực và điểm MADRS ban đầu. Người tham gia nhận ketamine có mức giảm triệu chứng trầm cảm lớn hơn có ý nghĩa so với người nhận midazolam, với chênh lệch trung bình giữa hai nhóm về điểm MADRS là -7,3 điểm (khoảng tin cậy 95% [CI], -12,0 đến -2,5; P = 0,003). Kích thước hiệu quả (Cohen’s d) là 0,7, tương ứng với tác động lâm sàng từ trung bình đến lớn.

Đáng chú ý, không có người tham gia nào phát triển hưng cảm, hưng cảm nhẹ, loạn thần hoặc có hành vi tự sát trong thời gian nghiên cứu. Mỗi nhánh điều trị ghi nhận 1 trường hợp có triệu chứng hưng cảm nhẹ dưới ngưỡng (mang tính hỗn hợp) nhưng không có tăng khí sắc hoàn toàn.

Về mức độ làm mù người tham gia, khoảng 47% người tham gia đoán đúng phân nhóm điều trị của mình sau lần truyền đầu tiên, cho thấy việc duy trì tính toàn vẹn của làm mù ở mức trung bình.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có độ tin cậy cao này góp phần quan trọng cho lĩnh vực khi cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng ketamine tĩnh mạch bổ trợ không chỉ có hiệu quả mà còn an toàn và dung nạp tốt ở bệnh nhân trầm cảm lưỡng cực kháng điều trị. Kết quả nghiên cứu làm giảm bớt những lo ngại trước đây về hiện tượng chuyển pha cảm xúc do ketamine gây ra (các cơn hưng cảm hoặc hưng cảm nhẹ) trong giai đoạn đánh giá 2 tuần.

Kích thước hiệu quả từ trung bình đến lớn được ghi nhận ủng hộ tiềm năng của ketamine như một can thiệp tác dụng nhanh, đáp ứng nhu cầu chưa được đáp ứng về đáp ứng điều trị sớm trong một quần thể vốn khó điều trị theo cách truyền thống. Việc sử dụng midazolam làm đối chứng chủ động cũng tăng cường tính hợp lệ của kết luận, kiểm soát các tác động không đặc hiệu liên quan đến truyền thuốc.

Các hạn chế bao gồm thời gian theo dõi tương đối ngắn; độ an toàn dài hạn và tính bền vững của tác dụng chống trầm cảm cần được nghiên cứu thêm. Ngoài ra, bối cảnh thử nghiệm đồng nhất về địa lý và lâm sàng có thể hạn chế khả năng khái quát hóa. Dù vậy, thử nghiệm này phù hợp với các hiểu biết cơ chế mới nổi về điều hòa glutamatergic trong các rối loạn khí sắc và ủng hộ việc mở rộng chỉ định lâm sàng của ketamine ra ngoài trầm cảm một cực.

Kết luận

Tóm lại, thử nghiệm Ket-BD cung cấp bằng chứng chất lượng cao cho thấy các đợt truyền ketamine đường tĩnh mạch theo chuỗi tạo ra tác dụng chống trầm cảm nhanh và có ý nghĩa ở người lớn mắc trầm cảm lưỡng cực type I hoặc II kháng điều trị, mà không gây ra các triệu chứng hưng cảm hay loạn thần trong thời gian điều trị 14 ngày. Ketamine bổ trợ được dung nạp tốt và vượt trội hơn midazolam trong việc làm giảm mức độ nặng của triệu chứng trầm cảm.

Những phát hiện này hứa hẹn sẽ làm thay đổi quản lý trầm cảm lưỡng cực bằng cách đưa ketamine vào như một lựa chọn điều trị mới, đặc biệt ở những bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị thông thường. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các chiến lược duy trì dài hạn, lịch dùng thuốc tối ưu và các dấu ấn sinh học cơ chế dự đoán đáp ứng.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu Ket-BD do các nhà nghiên cứu chủ trì và được tiến hành tại nhiều cơ sở ở Ontario, Canada. Các nguồn tài trợ chi tiết cho thử nghiệm này không được nêu rõ trong phần tóm tắt. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã số: NCT05004896.

Tài liệu tham khảo

1. Orsini DK, et al. Serial Ketamine Infusions for Treatment-Resistant Bipolar Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2026; doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.42684694.
2. McIntyre RS, et al. Ketamine and bipolar depression: A critical review of evidence and clinical implications. Bipolar Disord. 2024;26(3):171-180.
3. Zarate CA Jr, et al. A randomized trial of ketamine in bipolar depression: Suicidal ideation and acute response implications. Am J Psychiatry. 2020;177(1):29-39.