Nhắm vào HSPB1 do HBx gây ra: Một cách tiếp cận mới để chống viêm gan B mãn tính và tăng cường miễn dịch gan

Giới thiệu và Bối cảnh Lâm sàng

Viêm gan B virus mãn tính (HBV) là một thách thức sức khỏe toàn cầu đáng kể, ảnh hưởng đến hơn 250 triệu người trên thế giới và dẫn đến các bệnh gan nghiêm trọng bao gồm xơ gan và ung thư gan tế bào. Các liệu pháp kháng virus hiện tại chủ yếu ức chế sự sao chép virus nhưng không loại bỏ DNA vòng kín liên kết (cccDNA), dạng gen HBV kéo dài duy trì nhiễm trùng. Yêu cầu y tế chưa được đáp ứng này đòi hỏi các chiến lược điều trị sáng tạo nhằm mục tiêu chu kỳ sống của virus và điều chỉnh phản ứng miễn dịch gan.

Hiểu về Cơ sở Phân tử: HBx và HSPB1

Protein X mã hóa bởi HBV (HBx) đóng vai trò trung tâm trong sự tồn tại và bệnh lý của virus bằng cách điều chỉnh sự sao chép virus và điều chỉnh các con đường tế bào chủ. Nghiên cứu gần đây tiết lộ rằng HBx làm tăng nhiệt sốc protein B1 (HSPB1), còn được gọi là Hsp27, ảnh hưởng đến nhiều quá trình tế bào bao gồm ổn định protein, apoptosis và điều hòa miễn dịch.

HSPB1 tương tác với HBx làm tăng biểu hiện của nó bằng cách giảm sự phân giải qua ubiquitination và thúc đẩy định vị nhân thông qua phosphorylation. HSPB1 tăng lên sau đó ổn định HBV cccDNA bằng cách ức chế sự tuyển dụng của APOBEC3A và APOBEC3B, các deaminase cytidine của chủ có khả năng đột biến cccDNA—một bước quan trọng hỗ trợ sự tồn tại của virus.

Tác động đối với Sự sao chép Virus và Phản ứng Miễn dịch

Việc ổn định cccDNA bởi HSPB1 tạo ra một rào cản đáng kể đối với sự thanh thải virus. Đồng thời, HSPB1 ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch gan bằng cách điều chỉnh các nhóm tế bào miễn dịch. Cụ thể, HSPB1 tăng lên làm giảm tần suất tế bào T điều tiết (Treg) và tăng cường hoạt động của tế bào T CD8+, thúc đẩy sự thanh thải virus hiệu quả hơn do miễn dịch.

Vai trò kép của HSPB1 trong việc duy trì cccDNA và tạo hình môi trường miễn dịch khiến nó trở thành mục tiêu điều trị hấp dẫn. Điều chỉnh HSPB1 có thể làm mất ổn định cccDNA và phục hồi giám sát miễn dịch, cung cấp một cách tiếp cận hai chiều để loại bỏ HBV.

Peptit Điều trị Mới: D-TK

Dựa trên những hiểu biết cơ chế này, các nhà nghiên cứu đã thiết kế D-TK, một peptit được dẫn xuất từ các chuỗi HBXIP, để ràng buộc cụ thể HBx và ức chế sự tương tác của nó với HSPB1. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy D-TK hiệu quả trong việc phá vỡ trục HBx-HSPB1, dẫn đến giảm mức độ cccDNA và sự sao chép HBV.

Ngoài tác dụng kháng virus, D-TK điều chỉnh phản ứng miễn dịch bằng cách giảm tần suất tế bào Treg và tăng cường hoạt động của tế bào T CD8+ thông qua các con đường HSPB1. Sự kích hoạt miễn dịch này là quan trọng để thanh thải virus toàn diện và tái phát lâu dài.

Bằng chứng từ Hệ thống Mô hình

Các nghiên cứu sử dụng tế bào bị nhiễm HBV, chuột ghép gan người và mô hình HBV dựa trên tiêm thủy động học ở chuột miễn dịch đầy đủ đã xác nhận hiệu quả của D-TK. Các mô hình này cho thấy sự giảm đáng kể mức độ HBV DNA, cccDNA và kháng nguyên bề mặt, cùng với cải thiện phản ứng tế bào T. Quan trọng là, D-TK đã thể hiện hồ sơ an toàn thuận lợi và nhắm mục tiêu cụ thể vào sự tương tác HBx-HSPB1.

Điều trị Lâm sàng và Hướng Nghiên cứu Tương lai

Việc chuyển đổi D-TK vào các tình huống lâm sàng cung cấp một sự thay đổi mô hình hứa hẹn trong điều trị HBV, tập trung không chỉ vào việc ức chế virus mà còn loại bỏ cccDNA và phục hồi miễn dịch. Nghiên cứu tương lai nên bao gồm các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá độ an toàn, liều lượng tối ưu và hiệu quả điều trị ở bệnh nhân bị nhiễm HBV.

Ngoài ra, các liệu pháp kết hợp ghép D-TK với các tác nhân kháng virus hiện có như các analog nucleos(t)id có thể nâng cao kết quả điều trị. Điều tra các ý nghĩa rộng lớn hơn của việc điều chỉnh HSPB1 trong miễn dịch gan và ung thư liên quan đến HBV cũng cần thiết.

Kết luận

Nhắm vào sự tăng HSPB1 do HBx gây ra là một cách tiếp cận sáng tạo hứa hẹn để đối phó với viêm gan B mãn tính. Việc phát triển các peptit như D-TK, phá vỡ trục này, mang lại lợi ích kép: ức chế cccDNA kéo dài và điều chỉnh phản ứng miễn dịch gan. Chiến lược này có tiềm năng vượt qua việc ức chế virus hướng tới một chữa khỏi chức năng, tác động đáng kể đến quản lý HBV toàn cầu.

Tài liệu tham khảo

– Yuan H, Zhao L, Yang G, et al. HBx-induced HSPB1 is a potential therapeutic target owing to its modulation of HBV cccDNA and hepatic immune responses. J Hepatol. 2025;S0168-8278(25)02556-5. doi:10.1016/j.jhep.2025.09.033

Bài đánh giá này nhấn mạnh tầm quan trọng của sự tương tác giữa chủ và virus trong sự tồn tại của HBV và nổi bật các chiến lược điều trị sáng tạo có thể biến đổi tiên lượng bệnh và kết quả của bệnh nhân.