Phân tích không gian của ung thư dạ dày dương tính với HER2 tiết lộ nhiều cơ chế kháng thuốc đã thu được đối với trastuzumab và T-DxD

Nổi bật

– Phân tích chuyển bản không gian của các khối u dạ dày HER2-dương tính phù hợp với bệnh nhân xác định nhiều cơ chế kháng thuốc đã thu được đối với trastuzumab và trastuzumab-deruxtecan (T-DxD) khác nhau.

– Một phần ba khối u kháng trastuzumab cho thấy quá trình chuyển hóa biểu mô-thể chất (EMT) cùng với tăng biểu hiện PD-L1 và CCL2; một phần ba khác cho thấy hoạt hóa chương trình phân giải liên quan đến màng lưới nội chất (ERAD) (bao gồm GOLM1).

– Biểu hiện CLDN18.2 tăng trong các khối u kháng trastuzumab, làm nổi bật mục tiêu điều trị mới nổi; kháng T-DxD liên quan đến mất HLA và tăng cường các con đường hô hấp oxi hóa.

Nền tảng

Bộ gen yếu tố tăng trưởng biểu mô người (HER2, được mã hóa bởi ERBB2) có sự phóng đại hoặc biểu hiện quá mức ở khoảng 15–20% ung thư dạ dày và niêm mạc thực quản-gastric và xác định các bệnh nhân có thể hưởng lợi từ các liệu pháp hướng tới HER2. Thử nghiệm ToGA tiêu chuẩn đã xác lập cải thiện kết quả khi sử dụng trastuzumab kết hợp với hóa trị cho ung thư dạ dày HER2-dương tính tiến triển, nhưng kháng thuốc — hoặc nguyên phát hoặc đã thu được — là phổ biến. Các hợp chất kháng thể-được liên kết (ADCs) như trastuzumab-deruxtecan (T-DxD) đã mở rộng lựa chọn cho bệnh nhân có khối u HER2-dương tính, nhưng kháng thuốc cuối cùng xuất hiện.

Sự đa dạng giữa và trong khối u về biểu hiện HER2 trong ung thư dạ dày là thách thức được công nhận, gây phức tạp cho việc chẩn đoán, lựa chọn liệu pháp và sự bền vững của đáp ứng. Các công cụ phân tử không gian đã cung cấp khả năng nghiên cứu tế bào khối u và vi môi trường của chúng tại chỗ và xác định các chương trình kháng thuốc cục bộ mà sẽ bị che lấp bởi phân tích tổng thể.

Thiết kế nghiên cứu

Sheng và cộng sự đã áp dụng Phân tích Không gian Kỹ thuật số GeoMx (DSP) cho hơn 1,500 khu vực quan tâm (ROIs) trên 30 khối u dạ dày, bao gồm 15 khối u HER2-dương tính từ bệnh nhân được điều trị tuần tự bằng trastuzumab và sau đó là T-DxD. Đặc điểm chính của nghiên cứu là phân tích các mẫu phù hợp với bệnh nhân được lấy trước khi điều trị và sau khi kháng thuốc đã thu được đối với trastuzumab hoặc T-DxD, cho phép so sánh trực tiếp các thay đổi phân tử liên quan đến sự thoát khỏi liệu pháp.

Các kết quả phân tích chuyển bản không gian đã được xác nhận bằng các phương pháp độc lập, bao gồm hóa miễn (IHC), và trong các nhóm độc lập, các mô hình chuột ghép từ bệnh nhân và mô hình tổ chức. Các nhà nghiên cứu tập trung vào các chương trình tế bào khối u và các đặc điểm vi môi trường khối u (TME), bao gồm các dấu hiệu miễn dịch và các con đường chuyển hóa, để xác định các kiểu kháng thuốc khác biệt.

Các phát hiện chính

1) Biểu hiện PD-L1 và bối cảnh miễn dịch trong ung thư dạ dày HER2+

Các khối u dạ dày HER2-dương tính thường cho thấy biểu hiện PD-L1 trong vi môi trường khối u không gian. Bản đồ không gian xác định PD-L1 tại các khoang khối u và mô đệm riêng biệt, đề xuất các hốc miễn dịch ức chế có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với liệu pháp hướng tới HER2 và lý do cho việc kết hợp chặn HER2 và ức chế điểm kiểm tra miễn dịch trong các nhóm được chọn.

2) Tăng biểu hiện CLDN18.2 trong các khối u kháng trastuzumab

Biểu hiện CLDN18.2 tăng trong các mẫu kháng trastuzumab. Claudin 18.2 là một protein liên kết chặt chẽ và là mục tiêu điều trị mới nổi trong ung thư dạ dày; nhiều tác nhân hướng tới CLDN18.2 (bao gồm kháng thể đơn dòng và liệu pháp tế bào) đang được phát triển lâm sàng. Sự tăng biểu hiện CLDN18.2 sau thất bại của trastuzumab gợi ý khả năng sử dụng các chiến lược tiếp theo hoặc kết hợp để vượt qua kháng thuốc.

3) Các chương trình kháng trastuzumab khác biệt: EMT và kích hoạt ERAD

Sử dụng phân tích phù hợp với bệnh nhân, các nhà nghiên cứu đã xác định hai chương trình kháng thuốc chủ đạo, quan sát lẫn nhau, trong các khối u kháng trastuzumab:

• Kháng liên quan đến EMT (khoảng một phần ba trường hợp): Các khối u chuyển sang hiện tượng biểu mô-thể chất và cho thấy tăng biểu hiện PD-L1 và hóa chất CCL2. EMT liên quan đến giảm biểu hiện các dấu hiệu biểu mô (bao gồm có thể mật độ HER2 bề mặt thấp hơn) và có thể trung gian thoát khỏi liệu pháp, tăng xâm lấn và tránh miễn dịch.
• Kích hoạt đường phân giải liên quan đến màng lưới nội chất (ERAD) (khoảng một phần ba trường hợp): Các khối u kích hoạt các chương trình phân giải liên quan đến màng lưới nội chất, bao gồm tăng biểu hiện các gen như GOLM1. Kích hoạt ERAD cho thấy xử lý và vận chuyển protein thay đổi có thể giảm HER2 hiệu quả tại bề mặt tế bào hoặc ảnh hưởng đến sự gắn kết hoặc nội hóa của kháng thể.

Các chương trình khác biệt này là không gian đa dạng trong các khối u và xuất hiện như các tuyến đường thoát khỏi bệnh nhân cụ thể thay vì một cơ chế chủ đạo duy nhất trong tất cả các khối u.

4) Các cơ chế liên quan đến kháng T-DxD

Trong các mẫu từ bệnh nhân phát triển kháng T-DxD, nghiên cứu đã quan sát thấy mất biểu hiện HLA và tăng hoạt động của con đường hô hấp oxi hóa (OXPHOS). Mất HLA có thể làm suy yếu sự trình diện kháng nguyên và nhận biết tế bào T gây độc, có thể làm giảm đóng góp miễn dịch của ADC (bao gồm tác động miễn dịch phụ). Tăng OXPHOS chỉ ra sự tái lập chương trình chuyển hóa là một trục kháng tiềm năng đối với T-DxD.

5) Xác nhận và ý nghĩa dịch chuyển

Các quan sát chính về phân tích chuyển bản không gian đã được xác nhận bằng IHC và trong các mô hình thí nghiệm độc lập (chuột ghép từ bệnh nhân và mô hình tổ chức), hỗ trợ tính hợp lý sinh học. Các phát hiện nhấn mạnh rằng nhiều cơ chế kháng có thể hành động có thể tồn tại bên trong và giữa các bệnh nhân, và rằng phân tích không gian có thể tiết lộ các liệu pháp được điều chỉnh cho cảnh quan thay đổi của khối u và vi môi trường.

Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng

Các quan sát này có nhiều ý nghĩa dịch chuyển ngay lập tức:

• Sinh thiết lại và phân tích không gian tại tiến triển: Vì các cơ chế kháng là đa dạng và cục bộ không gian, một sinh thiết tổng thể duy nhất có nguy cơ bỏ sót các đặc điểm có thể hành động. Lấy mẫu lặp lại và các bài kiểm tra được thông tin không gian có thể cung cấp thông tin để lựa chọn các liệu pháp hướng mục tiêu tiếp theo (ví dụ, các tác nhân hướng tới CLDN18.2 cho các khối u có biểu hiện CLDN18.2, liệu pháp miễn dịch cho các hốc giàu PD-L1/EMT).
• Các chiến lược kết hợp hợp lý: Nhóm EMT/PD-L1 gợi ý có thể có lợi từ việc kết hợp chặn HER2 với ức chế điểm kiểm tra miễn dịch, đặc biệt nếu các khối u có biểu hiện PD-L1 thích ứng. Ngược lại, kích hoạt ERAD chỉ ra các cơ chế không miễn dịch (xử lý protein thay đổi) nơi có thể khám phá các chiến lược khôi phục việc vận chuyển HER2 hoặc nhắm vào stress ER/cân bằng protein.
• Nhắm mục tiêu các kháng nguyên mới nổi: Sự tăng biểu hiện CLDN18.2 sau trastuzumab gợi ý sử dụng tiếp theo hoặc kết hợp các tác nhân hướng tới CLDN18.2 (kháng thể đơn dòng, ADCs, CAR-T) trong các bệnh nhân được chọn. Điều này nhấn mạnh nhu cầu kiểm tra dấu hiệu sinh học động thay vì dựa hoàn toàn vào hồ sơ trước điều trị.
• Kháng T-DxD và tránh miễn dịch/chuyển hóa: Mất HLA chỉ ra sự tránh miễn dịch liên quan đến ADC có thể có một phần hiệu quả từ cơ chế miễn dịch. Sự tái lập chuyển hóa (tăng OXPHOS) mở ra cơ hội thử nghiệm các chất ức chế chuyển hóa cùng với ADCs trong bệnh kháng.

Tổng cộng, các phát hiện này hỗ trợ các thử nghiệm lâm sàng có hướng dẫn dấu hiệu sinh học tinh vi hơn trong ung thư dạ dày HER2-dương tính, tích hợp các kết quả không gian, thời gian và chức năng.

Hạn chế và xem xét

Mặc dù nghiên cứu tận dụng một công nghệ không gian mạnh mẽ và bao gồm các mẫu trước/sau phù hợp, cần lưu ý một số hạn chế:

• Kích thước mẫu và khả năng tổng quát: Nhóm nghiên cứu có kích thước khiêm tốn (30 khối u, 15 HER2-dương tính với lấy mẫu theo thời gian). Việc xác nhận trong các nhóm lớn, đa trung tâm sẽ quan trọng để xác định tần suất và ý nghĩa tiên lượng của mỗi chương trình kháng.
• Tính chất tương quan: Mặc dù đã thực hiện xác nhận trong các hệ thống mô hình, nhiều mối liên hệ vẫn là tương quan. Cần các nghiên cứu chức năng để liên kết nhân quả các chương trình đã xác định với kháng thuốc và thử nghiệm các biện pháp điều trị.
• Sai lệch lấy mẫu và đa dạng trong khối u: Bản đồ không gian giảm bớt nhưng không loại bỏ rủi ro rằng các ROI được lấy mẫu có thể không bắt được sự đa dạng đầy đủ của các cơ chế kháng trong bệnh nhân, đặc biệt là trong bệnh di căn.

Kết luận

Phân tích chuyển bản không gian của các khối u dạ dày HER2-dương tính phù hợp với bệnh nhân tiết lộ rằng kháng đã thu được đối với trastuzumab và T-DxD không phải là đồng nhất mà xảy ra thông qua nhiều chương trình, thường là riêng biệt, bao gồm EMT với hoạt hóa miễn dịch, tăng cường đường phân giải liên quan đến màng lưới nội chất (ERAD), tăng biểu hiện CLDN18.2, mất HLA và tái lập chuyển hóa. Các mô hình khác biệt này gợi ý các chiến lược hướng mục tiêu, dựa trên sinh học để ngăn ngừa hoặc vượt qua kháng: kết hợp chặn HER2 với ức chế điểm kiểm tra miễn dịch trong các khối u EMT/PD-L1-dương tính được chọn, tận dụng các tác nhân hướng tới CLDN18.2 khi CLDN18.2 tăng biểu hiện, và khám phá các cách tiếp cận để điều chỉnh ERAD hoặc chuyển hóa khối u.

Các thử nghiệm lâm sàng triển vọng tích hợp sinh thiết lặp lại và các bài kiểm tra dấu hiệu sinh học được phân tích không gian sẽ là thiết yếu để dịch chuyển những hiểu biết này thành kết quả tốt hơn cho bệnh nhân mắc ung thư dạ dày HER2-dương tính.

Kinh phí và clinicaltrials.gov

Để biết chi tiết về nguồn kinh phí và thông tin đăng ký thử nghiệm, vui lòng tham khảo ấn phẩm gốc: Sheng T et al. Gut. 2025 Oct 30:gutjnl-2024-334667. Nghiên cứu được mô tả là một cuộc điều tra phân tích mô lâm sàng; bất kỳ thử nghiệm lâm sàng hoặc công nhận kinh phí liên quan nào đều được liệt kê trong bản thảo chính.

Tài liệu tham khảo

1. Sheng T, Sundar R, Srivastava S, et al. Phân tích không gian của ung thư dạ dày HER2-dương tính phù hợp với bệnh nhân tiết lộ các cơ chế kháng thuốc đối với liệu pháp hướng mục tiêu. Gut. 2025 Oct 30:gutjnl-2024-334667. doi: 10.1136/gutjnl-2024-334667. PMID: 41167802.

2. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab kết hợp với hóa trị cho ung thư dạ dày hoặc niêm mạc thực quản-gastric HER2-dương tính tiến triển (ToGA): một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở, ngẫu nhiên, kiểm soát (ToGA): một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, mở, ngẫu nhiên, kiểm soát. N Engl J Med. 2010;363(16):1278–1288. doi:10.1056/NEJMoa0910383.

3. The Cancer Genome Atlas Research Network. Đặc điểm phân tử toàn diện của ung thư niêm mạc dạ dày. Nature. 2014;513(7517):202–209. doi:10.1038/nature13480.

Các bước tiếp theo được đề xuất cho các bác sĩ và nhà nghiên cứu

– Cân nhắc sinh thiết lại và kiểm tra phân tử mở rộng tại tiến triển trên các liệu pháp hướng HER2, đặc biệt khi cân nhắc các liệu pháp hướng mục tiêu hoặc miễn dịch tiếp theo.

– Thiết kế các thử nghiệm lâm sàng phân tầng bệnh nhân theo các chương trình kháng không gian (EMT/PD-L1, ERAD, tăng biểu hiện CLDN18.2, mất HLA/miễn dịch, chuyển hóa) và thử nghiệm các sự kết hợp hợp lý (chặn HER2 + ức chế PD-1/PD-L1, tác nhân CLDN18.2, điều hòa trạng thái protein hoặc chuyển hóa).

– Đầu tư vào các nghiên cứu chức năng để xác nhận vai trò nhân quả của kích hoạt ERAD và tăng OXPHOS trong kháng, và xác định các yếu điểm dược lý.

– Tích hợp các công nghệ phân tích không gian và proteomic vào các nghiên cứu triển vọng để bắt được hệ sinh thái khối u đang tiến triển trong liệu pháp hướng mục tiêu.