Hiệu quả và độ an toàn nổi bật của glofitamab phối hợp polatuzumab-R-CHP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa mới chẩn đoán: Nghiên cứu đa trung tâm pha II

Điểm nổi bật

Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm pha II này ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao, đạt 95% ở bệnh nhân ung thư hạch tế bào B lớn lan tỏa (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) mới được chẩn đoán, được điều trị bằng phác đồ phối hợp glofitamab với polatuzumab-R-CHP. Nghiên cứu cho thấy thời gian sống không tiến triển (Progression-Free Survival, PFS) duy trì tốt ở mốc 24 tháng (95%), khẳng định tính an toàn thuận lợi với chỉ hội chứng giải phóng cytokine (Cytokine Release Syndrome, CRS) mức độ nhẹ và không ghi nhận độc tính thần kinh, đồng thời ủng hộ việc tiếp tục đánh giá lâm sàng liệu pháp miễn dịch – hóa trị mới này.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư hạch tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) là thể ác tính tiến triển thường gặp nhất của u lympho không Hodgkin, với đặc điểm sinh học và kết cục lâm sàng rất không đồng nhất. Điều trị chuẩn bằng R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) có thể chữa khỏi cho nhiều bệnh nhân; tuy nhiên, những người có Chỉ số Tiên lượng Quốc tế (International Prognostic Index, IPI) tăng cao (≥ 2) hoặc có đặc điểm nguy cơ cao thường đáp ứng chưa tối ưu, dễ tái phát hoặc kháng trị. Những tiến bộ gần đây hướng tới cải thiện kết quả điều trị bước một bằng cách tích hợp liệu pháp đích và liệu pháp miễn dịch vào nền hóa trị.

Glofitamab là kháng thể hai đặc hiệu gắn CD3xCD20, có khả năng điều hướng tế bào T gây độc tới tế bào B biểu hiện CD20, và đã cho thấy hoạt tính đầy hứa hẹn khi dùng đơn trị ở các u lympho tế bào B tái phát/kháng trị. Polatuzumab vedotin, một phức hợp kháng thể – thuốc nhắm vào CD79b trên tế bào B, khi phối hợp với rituximab và hóa trị (R-CHP) đã chứng minh hiệu quả trong DLBCL. Việc phối hợp các tác nhân này với hóa trị bước một có thể làm tăng độ sâu và tính bền vững của đáp ứng thông qua các cơ chế bổ trợ lẫn nhau.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm nhãn mở, đa trung tâm pha II này tuyển chọn 41 bệnh nhân DLBCL mới được chẩn đoán, thuộc nhóm nguy cơ trung bình đến cao (IPI ≥ 2). Tuổi trung vị là 61; phần lớn bệnh nhân có bệnh giai đoạn tiến xa (III/IV), và 12% mang u lympho tế bào B độ cao với kiểu hình di truyền double-hit hoặc triple-hit (tái sắp xếp MYC và BCL2 và/hoặc BCL6).

Bệnh nhân được điều trị bước một bằng polatuzumab, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin và prednisone (pola-R-CHP) trong hai chu kỳ đầu. Kháng thể hai đặc hiệu glofitamab được đưa vào từ chu kỳ 3 đến chu kỳ 6, sau đó dùng glofitamab đơn trị ở chu kỳ 7 và 8. Có thể cho phép một chu kỳ R-CHOP trước khi bắt đầu pola-R-CHP. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (Complete Response, CR) tốt nhất được đánh giá bằng chẩn đoán hình ảnh; các tiêu chí phụ gồm PFS và đánh giá độ an toàn.

Kết quả chính

Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ CR tốt nhất rất ấn tượng, đạt 95% (39/41 bệnh nhân), với khoảng tin cậy 95% từ 83% đến 99%. Đáng chú ý, cả hai bệnh nhân chỉ đạt đáp ứng một phần khi đánh giá vào thời điểm kết thúc điều trị sau đó đều chuyển sang CR mà không cần can thiệp bổ sung. Điều này cho thấy phác đồ có khả năng mạnh trong việc tạo ra lui bệnh sâu và bền vững.

Tại thời điểm theo dõi trung vị 23,9 tháng, PFS trung vị chưa đạt được, trong khi PFS ước tính ở 24 tháng là 95% (KTC 95%: 89–100%), cho thấy khả năng kiểm soát bệnh duy trì ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao này.

Hồ sơ an toàn thuận lợi, chỉ 10% (4 bệnh nhân) xuất hiện CRS, tất cả đều ở mức độ nhẹ (độ 1), và không ghi nhận trường hợp hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS). Mức độc tính thấp này có thể liên quan đến việc đưa glofitamab vào phác đồ một cách trì hoãn và tăng dần, qua đó giúp giảm các tác dụng bất lợi liên quan miễn dịch.

Nhìn chung, phối hợp glofitamab với polatuzumab-R-CHP cho thấy sự cân bằng nổi bật giữa hiệu quả và khả năng dung nạp, vượt trội so với kết cục dự kiến của R-CHOP chuẩn, đặc biệt ở bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng và phân tử nguy cơ cao.

Nhận định của chuyên gia

Việc tích hợp kháng thể hai đặc hiệu vào điều trị bước một của DLBCL đại diện cho một sự thay đổi mô hình, theo hướng khai thác liệu pháp miễn dịch sớm hơn nhằm cải thiện kết cục dài hạn. Cơ chế tác động kép của glofitamab lên tế bào T và tế bào lymphoma dương tính CD20 tạo ra độc tính tế bào hiệu quả, trong khi polatuzumab-R-CHP bổ sung khả năng nhắm đích và thúc đẩy chết theo chương trình của tế bào B ác tính. Hiệu ứng hiệp đồng quan sát được ở đây minh họa tiềm năng của việc phối hợp các liệu pháp miễn dịch mới với nền hóa trị – miễn dịch tối ưu hóa.

Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn có các hạn chế, bao gồm thiết kế một nhánh không có nhóm đối chứng ngẫu nhiên, cỡ mẫu tương đối nhỏ và thời gian theo dõi ngắn so với các chuẩn mực theo dõi dài hạn cần thiết trong thử nghiệm u lympho. Tỷ lệ CR và PFS cao là tín hiệu đầy hứa hẹn nhưng cần được xác nhận trong các nghiên cứu pha III ngẫu nhiên quy mô lớn hơn. Ngoài ra, tác động lên sống còn toàn bộ, chất lượng cuộc sống và tính hiệu quả chi phí vẫn chưa được làm rõ.

Xét về cơ chế, lịch điều trị với các chu kỳ hóa trị pola-R-CHP ban đầu, sau đó mới bổ sung glofitamab, dường như giúp giảm các biến cố bất lợi liên quan miễn dịch trong khi vẫn duy trì hiệu quả kháng u lympho. Chiến lược này có thể trở thành mô hình để tích hợp các kháng thể hai đặc hiệu khác hoạt hóa tế bào T trong điều trị u lympho.

Kết luận

Nghiên cứu pha II này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng phối hợp glofitamab với polatuzumab-R-CHP mang lại tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn cao và đáp ứng bền vững ở bệnh nhân DLBCL mới được chẩn đoán có đặc điểm nguy cơ trung bình đến cao. Hồ sơ an toàn rất tốt cùng tỷ lệ CRS và độc tính thần kinh thấp cho thấy giá trị lâm sàng đáng chú ý của phác đồ. Những kết quả này ủng hộ việc tiếp tục khảo sát trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên xác nhận, với khả năng thiết lập một tiêu chuẩn điều trị bước một mới, trong đó liệu pháp miễn dịch được tích hợp sớm hơn trong quản lý DLBCL.

Kinh phí và mã định danh ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu được tiến hành dưới số đăng ký thử nghiệm lâm sàng NCT05800366. Nguồn tài trợ cụ thể không được nêu chi tiết trong tóm tắt, nhưng thường bao gồm sự hợp tác giữa học thuật và công nghiệp nhằm hỗ trợ nghiên cứu đa trung tâm về u lympho.

Tài liệu tham khảo

1. Crombie JL, Redd R, Phinney C, et al. A multicenter phase II study of glofitamab plus polatuzumab-R-CHP for patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2026 Oct 6; PMID: 42837325.

2. Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab in relapsed/refractory DLBCL: a phase 2 trial. Blood. 2020;136(2):169-179.

3. Hutchings M, Morschhauser F, Iacoboni G, et al. Glofitamab, a CD20xCD3 bispecific antibody, in relapsed or refractory B-cell lymphoma: a phase 1 study. J Clin Oncol. 2021;39(23): 2462-2473.