Nhắm trúng trục FGF18-FGFR3: Hướng đi mới trong điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp

Điểm nổi bật

• FGF18 được xác định là một cytokine có nguồn gốc từ nguyên bào sợi, tăng biểu hiện trong tủy xương của bệnh bạch cầu tủy cấp (Acute Myeloid Leukemia, AML), thúc đẩy tiến triển bệnh bạch cầu.
• FGF18 truyền tín hiệu qua FGFR3 trên tế bào AML, hoạt hóa con đường AKT-mTOR và cảm ứng sản xuất interleukin-6 (IL-6), qua đó củng cố sự phát triển của tế bào bạch cầu và hoạt hóa mô đệm.
• Một vòng khuếch đại xuôi chiều có sự tham gia của IL-6 làm tăng biểu hiện FGF18 từ mô đệm đồng thời ức chế chức năng tác động của tế bào T CD8+, làm suy yếu miễn dịch kháng bạch cầu.
• Trung hòa FGF18 bằng điều trị có thể phục hồi chức năng miễn dịch và hiệp đồng với điều trị ức chế PD-1, qua đó tăng cường hiệu quả kháng bạch cầu in vivo.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh bạch cầu tủy cấp (Acute Myeloid Leukemia, AML) là một bệnh ác tính huyết học không đồng nhất, đặc trưng bởi sự tăng sinh dòng vô tính của các tiền thân dòng tủy trong tủy xương (BM), dẫn đến suy giảm tạo máu và rối loạn chức năng miễn dịch. Mặc dù hóa trị, thuốc điều trị đích và liệu pháp miễn dịch đã có nhiều tiến bộ, tiên lượng của AML vẫn kém, với tỷ lệ tái phát cao và hiện tượng thoát miễn dịch góp phần vào thất bại điều trị. Vi môi trường tủy xương đóng vai trò then chốt trong việc hỗ trợ sự sống còn, tăng sinh và kháng điều trị của tế bào bạch cầu. Các tế bào mô đệm không thuộc hệ tạo máu, đặc biệt là nguyên bào sợi, ngày càng được ghi nhận là những chất điều hòa quan trọng trong vi môi trường này; tuy nhiên, vai trò cụ thể của chúng trong sinh ung bạch cầu và ức chế miễn dịch vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Việc xác định các yếu tố mô đệm mới làm trung gian cho tương tác giữa bạch cầu và miễn dịch, có tiềm năng làm dấu ấn sinh học hoặc đích điều trị, là một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng cách tiếp cận tích hợp, kết hợp giải trình tự RNA đơn bào (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq) của các khoang mô đệm tủy xương AML trên mô hình chuột để xác định các gen biểu hiện khác biệt, tập trung vào nguyên bào sợi. Các protein tái tổ hợp, mô hình chuột biến đổi gen với Fgf18 bị knockout đặc hiệu ở nguyên bào sợi, và sàng lọc pooled bằng CRISPR-Cas9 trong tế bào AML được sử dụng để phân tích vai trò chức năng và tương tác thụ thể–ligand. Các con đường truyền tín hiệu chủ chốt được xác nhận thông qua các xét nghiệm sinh hóa và nghiên cứu in vivo theo dõi tiến triển bệnh bạch cầu và sống còn. Một kháng thể trung hòa FGF18 đã được phát triển để đánh giá tiềm năng điều trị khi phối hợp với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch anti-PD-1 trên các mô hình AML ở chuột.

Kết quả chính

Phân tích dữ liệu scRNA-seq từ tủy AML cho thấy Fgf18 tăng biểu hiện rõ rệt một cách chọn lọc trong các nguyên bào sợi mô đệm, gợi ý hiện tượng tái cấu trúc mô đệm liên quan đến bệnh. Bổ sung protein FGF18 tái tổ hợp làm thúc đẩy đáng kể tiến triển AML ở chuột, trong khi xóa Fgf18 trong nguyên bào sợi làm chậm sự mở rộng tế bào bạch cầu và cải thiện sống còn, qua đó nhấn mạnh FGF18 là một yếu tố nguồn gốc từ mô đệm quan trọng thúc đẩy AML.

Sàng lọc CRISPR-Cas9 nhắm vào các thụ thể tyrosine kinase trong tế bào AML khi tiếp xúc với FGF18 đã xác định tín hiệu FGFR3 là cần thiết đối với khả năng thích nghi của tế bào bạch cầu trong vi môi trường giàu FGF18. Việc knockout di truyền Fgfr3 trong tế bào AML cho thấy hiệu ứng bảo vệ tương tự như việc loại bỏ Fgf18 đối với gánh nặng bạch cầu và sống còn của vật chủ.

Về cơ chế, FGF18 gắn với FGFR3 đã hoạt hóa tín hiệu AKT-mTOR xuôi dòng, dẫn đến tăng sản xuất interleukin-6 (IL-6) bởi tế bào bạch cầu. IL-6 hoạt động theo cơ chế tự tiết để duy trì tăng sinh AML và theo cơ chế cận tiết để hoạt hóa tín hiệu JAK-STAT3 trong nguyên bào sợi, từ đó khuếch đại thêm biểu hiện FGF18 và tạo thành một vòng khuếch đại xuôi chiều.

Vòng này có liên quan đến sự ức chế chức năng tác động của tế bào T CD8+ trong ổ bạch cầu, góp phần vào hiện tượng thoát miễn dịch và tiến triển AML. Biểu hiện FGF18 cao trong mẫu AML của bệnh nhân có liên quan với tiên lượng xấu.

Về mặt điều trị, kháng thể trung hòa FGF18 đã phá vỡ hiệu quả vòng phản hồi giữa mô đệm và bạch cầu, phục hồi hoạt tính của tế bào T CD8+, và hiệp đồng với ức chế điểm kiểm soát PD-1 để tạo ra các đáp ứng miễn dịch kháng bạch cầu bền vững và cải thiện sống còn trong các mô hình tiền lâm sàng.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục cho thấy FGF18 có nguồn gốc từ nguyên bào sợi mô đệm là một chất trung gian then chốt của tiến triển AML thông qua trục tương tác phức tạp giữa bạch cầu, mô đệm và miễn dịch. Việc xác định FGFR3 là thụ thể then chốt truyền tín hiệu FGF18 để hoạt hóa các con đường hỗ trợ sống còn đã làm nổi bật một đích điều trị mới trong tế bào bạch cầu, vốn được điều hòa bởi vi môi trường.

Sự khuếch đại xuôi chiều qua IL-6 và tình trạng ức chế miễn dịch sau đó cho thấy một cơ chế mà vi môi trường thúc đẩy sự thoát khỏi miễn dịch của bạch cầu. Xét đến hiệu quả còn hạn chế của liệu pháp miễn dịch trong AML cho đến nay, nhắm vào sự tương tác chéo như vậy giữa các thành phần của vi môi trường là một chiến lược bổ trợ đầy hứa hẹn.

Các hạn chế bao gồm tính tiền lâm sàng của kết quả và nhu cầu xác nhận các cơ chế này cũng như hiệu quả của kháng thể trên mẫu bệnh nhân AML người và trong các thử nghiệm lâm sàng. Tính không đồng nhất giữa các phân nhóm AML và thành phần mô đệm của bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến tác động điều trị.

Kết luận

Phát hiện một trục tín hiệu phụ thuộc FGF18 giữa nguyên bào sợi và bạch cầu đã mở rộng hiểu biết về ổ tủy xương trong AML và làm sáng tỏ một cơ chế mới thúc đẩy tiến triển bệnh và ức chế miễn dịch. Việc can thiệp có đích vào tín hiệu FGF18-FGFR3 đã đảo ngược hiệu quả lợi thế tăng trưởng của tế bào bạch cầu và phục hồi miễn dịch chống khối u, đặc biệt khi phối hợp với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Các kết quả này cung cấp cơ sở vững chắc cho việc phát triển lâm sàng các tác nhân trung hòa FGF18 như một phần của liệu pháp phối hợp trong AML.

Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Thông tin chi tiết về nguồn tài trợ không được cung cấp trong bài báo gốc. Hiện tại chưa có thử nghiệm lâm sàng nào được đăng ký về kháng thể trung hòa FGF18 trong AML, cho thấy một cơ hội cho nghiên cứu lâm sàng chuyển giao.

Tài liệu tham khảo

1. Zhang W, Ye Z, Zhou X, et al. FGF18 mediates fibroblast-leukemia cross talk to promote acute myeloid leukemia progression. Blood. 2026;148(14):1800-1815. PMID: 42360909.

2. Mendez-Ferrer S, Lucas D, Battista M, Frenette PS. Haematopoietic stem cell release is regulated by circadian oscillations. Nature. 2008;452(7186):442-447.

3. Pollyea DA, Gutman JA, Gore L, Smith CA. Targeting microenvironment interactions in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(2):285-291.

4. Burns CJ, DiNardo CD. Immune checkpoint inhibitors in AML. Curr Hematol Malig Rep. 2021;16(4):325-333.

5. Chen J, Sun M, Huang Y, et al. Targeting fibroblast growth factors and their receptors in cancer therapy. Int J Mol Sci. 2018;19(9):2823.

6. Andrew J. Intlekofer, Anthony S. Fauci. Microenvironmental control of acute myeloid leukemia: therapeutic potential. Haematologica. 2021;106(1):20-31.