Nổi bật
– Liệu pháp gen nhắm vào OTOF trong tai đã tạo ra sự phục hồi thính giác có thể đo lường và cải thiện nhanh hơn về các biện pháp thính giác-ngôn ngữ so với máy trợ thính (CI) trong 12 tháng trong một nghiên cứu nhóm đối chứng.
– Người nhận liệu pháp gen có hiệu suất tốt hơn về nhận thức ngôn ngữ trong tiếng ồn và nhận biết tông âm nhạc khi kết hợp với CI đối bên so với CI song bên.
– Kết quả ban đầu hứa hẹn nhưng bị hạn chế bởi kích thước mẫu nhỏ, thiết kế không ngẫu nhiên, cài đặt tại một trung tâm và thời gian theo dõi ngắn; dữ liệu an toàn và độ bền dài hạn là cần thiết trước khi thay thế CI làm tiêu chuẩn chăm sóc.
Nền tảng
Điếc cảm giác thần kinh bẩm sinh có nhiều nguyên nhân; một phần đáng kể có cơ sở đơn gen. Biến đổi gen OTOF (biên dịch otoferlin) gây ra synaptopathy thính giác—điếc bẩm sinh nặng đến cực kỳ nặng đặc trưng bởi chức năng tế bào tóc ngoại vi được bảo tồn nhưng truyền dẫn synap thần kinh tại synap tế bào tóc nội-tuyến thính giác bị suy yếu. Máy trợ thính (CI) đã là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho điếc bẩm sinh nặng đến cực kỳ nặng, khôi phục khả năng tiếp cận âm thanh bằng cách kích thích trực tiếp dây thần kinh thính giác và cho phép phát triển ngôn ngữ và ngôn ngữ. Tuy nhiên, CI cung cấp một xấp xỉ điện âm của thính giác với giới hạn trong giải quyết phổ và mã hóa thời gian mịn, có thể ảnh hưởng đến ngôn ngữ trong tiếng ồn và nhận thức âm nhạc.
Các tiến bộ trong công nghệ chuyển gen tai trong—vector virus, kỹ thuật phân phối và kỹ thuật gen—đã cho phép các liệu pháp nhắm mục tiêu cho điếc được định nghĩa gen. OTOF là mục tiêu hấp dẫn vì otoferlin là cần thiết cho quá trình xuất tiết bao nang tại synap tế bào tóc nội; thay thế gen bị lỗi có thể, về nguyên tắc, khôi phục xử lý tự nhiên của ốc tai và độ trung thực tốt hơn cho các dấu hiệu thời gian quan trọng cho ngôn ngữ trong tiếng ồn và âm nhạc.
Thiết kế nghiên cứu
Cheng và cộng sự (JAMA Neurol 2025) báo cáo một nghiên cứu không mù nhóm được thực hiện tại một bệnh viện cấp ba ở Trung Quốc từ tháng 12 năm 2022 đến tháng 11 năm 2024 so sánh kết quả lâm sàng sau liệu pháp gen (GT) nhắm vào OTOF so với máy trợ thính (CI) ở trẻ em bị mất thính lực hoàn toàn hoặc nặng từ khi sinh. Đối tượng từ 1-18 tuổi và được chọn để loại trừ dị tật tai trong và bất thường dây thần kinh VIII. Các nhà nghiên cứu sàng lọc 1.568 ứng viên và thu hút 72 bệnh nhân phù hợp về ngưỡng thính giác tiền phẫu thuật, thời gian mất thính lực và khả năng ngôn ngữ cơ bản.
Các nhóm phân tích bao gồm chỉ GT, chỉ CI và kết hợp (song phương: đơn GT + CI đối bên so với CI song bên). Người nhận GT trải qua việc phân phối vector tai trong và được theo dõi sau 3, 6 và 12 tháng; người nhận CI có đánh giá tương ứng với các khung thời gian đó (đánh giá đơn điểm tại 3, 6 hoặc 12 tháng). Các kết quả thính giác và ngôn ngữ chính bao gồm các biện pháp khách quan (thính lực học, phản ứng não gốc thính giác [ABR]) và các đánh giá chức năng (IT-MAIS/MAIS, các bài kiểm tra nhận thức ngôn ngữ và âm nhạc). Một biện pháp thần kinh học phụ quan trọng là không phù hợp âm tính (MMN), một tiềm năng liên quan đến sự phân biệt thính giác và xử lý thính giác sớm ở vỏ não.
Kết quả chính
Dân số: 11 bệnh nhân GT (trung bình 3,7 tuổi) và 61 bệnh nhân CI (trung bình 1,9 tuổi) được bao gồm. Đáng chú ý, nhóm GT lớn tuổi hơn trung bình, điều này ảnh hưởng đến tính linh hoạt phát triển và cách diễn giải kết quả ngôn ngữ.
Ngưỡng thính giác và ABR: Trong 9 bệnh nhân GT có dữ liệu sẵn sàng sau 12 tháng, ngưỡng ABR cải thiện đáng kể từ >95 dB nHL (cơ bản) đến trung bình 54,8 (ĐB 15,9) dB nHL sau 12 tháng, chỉ ra sự phục hồi một phần về độ nhạy thính giác nhưng không đạt mức nghe bình thường.
Kết quả thính giác và ngôn ngữ chức năng: Bệnh nhân GT thể hiện cải thiện nhanh chóng và lớn hơn trên thang IT-MAIS/MAIS. Sau 6 tháng, trung vị IT-MAIS/MAIS là 31,0 (IQR 30,0–32,0) trong nhóm GT so với 23,5 (19,0–26,3) ở người nhận CI (P = .01). Sau 12 tháng, lợi thế vẫn tồn tại: trung vị 32,0 (31,0–32,0) cho GT so với 28,0 (24,5–30,5) cho CI (P = .007). Những sự khác biệt này chỉ ra lợi ích sớm về sự tích hợp thính giác có ý nghĩa và phản ứng với âm thanh ở người nhận GT.
Xử lý thính giác vỏ não (MMN): Sau 6 tháng, bệnh nhân được điều trị GT có thời gian MMN ngắn hơn (trung vị 0,20 giây [IQR 0,05–0,21]) so với bệnh nhân CI (trung vị 0,23 giây [0,22–0,25]; P = .006), đề xuất sự phân biệt thính giác trung ương nhanh hơn hoặc tự nhiên hơn sau GT. Trong các so sánh song phương sau 12 tháng, GT + CI có thời gian MMN ngắn hơn (trung vị 0,08 giây [0,07–0,10]) so với CI song bên (trung vị 0,21 giây [0,15–0,23]; P = .01).
Nhận thức ngôn ngữ trong tiếng ồn và âm nhạc: Bệnh nhân song phương với GT (CI tắt) vượt trội hơn bệnh nhân CI đơn bên trong thử nghiệm ngôn ngữ hai âm tiết trong tiếng ồn sau 12 tháng (trung vị –1,0 dB SPL [IQR –3,0 đến 2,4] so với 5,3 dB SPL [3,1–12,1]; P = .03), ngụ ý khả năng tách tín hiệu tốt hơn trong môi trường ồn ào. Bệnh nhân GT + CI cũng đạt tỷ lệ hát đúng cao hơn so với CI song bên (trung vị 66,6% [53,7–83,9%] so với 37,1% [30,3–56,3%]; P = .04), đề xuất nhận biết tông và xử lý âm nhạc tốt hơn khi đường dẫn thính giác sinh lý ít nhất một bên được phục hồi.
An toàn và độ bền: Báo cáo tập trung vào các điểm cuối hiệu quả trong 12 tháng; bài báo không trình bày chi tiết dữ liệu an toàn dài hạn hoặc miễn dịch trong tóm tắt này. Các tác giả báo cáo rằng GT tạo ra sự phục hồi thính giác ổn định trong quá trình theo dõi, nhưng các bảng sự cố không mong muốn hệ thống và độ bền dài hạn sau 12 tháng vẫn cần được báo cáo hoặc xác nhận trong các nhóm lớn hơn.
Kích thước hiệu ứng và xem xét thống kê
Các sự khác biệt thống kê có ý nghĩa (P < 0,01 đến 0,04) ủng hộ GT cho nhiều kết quả; tuy nhiên, việc báo cáo kích thước hiệu ứng ngoài trung vị và IQR bị hạn chế trong tóm tắt. Mẫu GT (n=11) nhỏ, gây lo ngại về độ chính xác, rủi ro lỗi loại I/II và độ tin cậy của các so sánh nhóm con (ví dụ, song phương so với CI song bên). Việc ghép đôi về nghe và khả năng ngôn ngữ cơ bản giảm bớt sự nhiễu loạn, nhưng thiết kế không ngẫu nhiên, cài đặt tại một trung tâm để lại khả năng dư thừa cho sự lựa chọn thiên lệch và nhiễu loạn chưa được đo lường.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng lâm sàng quan trọng đầu tiên rằng phục hồi chức năng OTOF thông qua liệu pháp gen có thể không chỉ mang lại lợi ích về khả năng nghe mà còn nhanh hơn và, trong một số lĩnh vực, xử lý thính giác trung ương và kết quả nhận thức tốt hơn so với CI. Khả năng sinh học là mạnh mẽ: việc thay thế otoferlin nên khôi phục việc giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tại synap tế bào tóc nội, bảo tồn cơ chế vi sinh tự nhiên của ốc tai và mã hóa thời gian—những yếu tố nằm dưới sự phân biệt ngôn ngữ trong tiếng ồn và nhận biết tông hiệu quả hơn so với kích thích điện một mình.
Tuy nhiên, những hạn chế của nghiên cứu này làm giảm nhiệt huyết và yêu cầu diễn giải cẩn thận. Các hạn chế chính bao gồm kích thước mẫu GT nhỏ, phân bổ không ngẫu nhiên, tuyển dụng tại một trung tâm và thời gian theo dõi tương đối ngắn. Độ tuổi trung bình lớn hơn của nhóm GT có thể ảnh hưởng đến tính linh hoạt thần kinh; việc cấy ghép sớm hoặc kích thích thính giác thường liên quan đến kết quả ngôn ngữ tốt hơn, vì vậy lợi thế GT được quan sát mặc dù độ tuổi lớn hơn là đáng chú ý nhưng yêu cầu xem xét cẩn thận về sự thiên lệch lựa chọn (ví dụ, trẻ em có các đặc điểm lâm sàng nhất định hoặc sở thích gia đình có thể đã được hướng dẫn đến GT). Các điểm cuối an toàn quan trọng—phản ứng miễn dịch với vector, biến chứng tai, tác động không mong muốn và biểu hiện gen dài hạn—yêu cầu các thử nghiệm quy mô lớn hơn và theo dõi dài hạn.
Từ góc độ thực tế, việc chuyển đổi các kết quả này thành thực hành sẽ yêu cầu các đường dẫn sàng lọc gen tiêu chuẩn để xác định các đột biến OTOF, phê duyệt quản lý, cơ sở hạ tầng cho việc phân phối gen tai trong và tiêu chí rõ ràng để chọn GT riêng, CI riêng hoặc các cách tiếp cận kết hợp. Dữ liệu đề xuất vai trò tiềm năng của thính giác song phương (GT sinh lý một bên với CI bên kia) để tận dụng cả độ trung thực thời gian tự nhiên và khả năng nghe CI trên các tần số.
Máy trợ thính vẫn phù hợp ở đâu?
CI vẫn là phương pháp điều trị được thiết lập và thay đổi cuộc sống cho hầu hết trẻ em bị điếc bẩm sinh nặng đến cực kỳ nặng ngày nay, với hàng thập kỷ dữ liệu kết quả mạnh mẽ về phát triển ngôn ngữ và ngôn ngữ khi được cấy ghép sớm. Các phát hiện hiện tại chưa thay thế CI làm tiêu chuẩn chăm sóc nhưng chỉ ra GT như một phương án thay thế hoặc bổ sung mới nổi cho các nhóm được xác định gen—đặc biệt là synaptopathy thính giác do OTOF—trong đó phục hồi chức năng synap tế bào tóc nội được mong đợi sẽ mang lại lợi thế sinh lý.
Kết luận và bước tiếp theo
Cheng et al. báo cáo các kết quả lâm sàng hứa hẹn đầu tiên cho liệu pháp gen OTOF trong điếc bẩm sinh, với những lợi ích sớm về thính giác chức năng, xử lý vỏ não nhanh hơn và lợi ích trong ngôn ngữ trong tiếng ồn và nhận thức âm nhạc—đặc biệt là trong cấu hình song phương—so với máy trợ thính. Dữ liệu này hỗ trợ sự phát triển thêm của liệu pháp gen hướng dẫn kiểu gen cho điếc và củng cố tầm quan trọng của chẩn đoán gen thường xuyên trong mất thính lực ở trẻ em.
Bước tiếp theo quan trọng bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên (hoặc phù hợp chặt chẽ tiền triển vọng) với mẫu lớn hơn, tuyển dụng đa trung tâm để đảm bảo tính hợp lệ bên ngoài, giám sát an toàn toàn diện và theo dõi dài hạn để xác lập độ bền của hiệu ứng. Phân tích kinh tế y tế và thiết kế đường dẫn cho việc kiểm tra, tư vấn và lựa chọn giữa GT, CI hoặc các chiến lược kết hợp sẽ cần thiết trước khi áp dụng rộng rãi. Cuối cùng, sự tích hợp với các chương trình phát hiện sớm và can thiệp ngôn ngữ là thiết yếu vì kinh nghiệm thính giác trong các cửa sổ quan trọng sâu sắc ảnh hưởng đến kết quả ngôn ngữ.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Chi tiết tài trợ và đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong Cheng et al., JAMA Neurol. 2025. Người đọc nên tham khảo bài báo gốc để biết các nhà tài trợ cụ thể, tài trợ và các số định danh đăng ký.
Tài liệu tham khảo
1. Cheng X, Zhong J, Zhang J, et al. Gene Therapy vs Cochlear Implantation in Restoring Hearing Function and Speech Perception for Individuals With Congenital Deafness. JAMA Neurol. 2025;82(9):941-951. doi:10.1001/jamaneurol.2025.2053
2. World Health Organization. Deafness and hearing loss. WHO; 2021. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/deafness-and-hearing-loss
3. Wilson BS, Dorman MF. Cochlear implants: a remarkable past and a brilliant future. Hear Res. 2008;242(1-2):3-21. doi:10.1016/j.heares.2008.06.005