Fludarabine phối hợp Treosulfan hay chiếu xạ toàn thân: So sánh hồi cứu các phác đồ điều kiện hóa trong ghép ALL

Điểm nổi bật

• Fludarabine phối hợp với treosulfan (FluTreo) và fludarabine phối hợp với chiếu xạ toàn thân (FluTBI) được so sánh như các phác đồ điều kiện hóa trước ghép tế bào gốc tạo máu dị gen (alloHSCT) ở người lớn mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL).
• Không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh ghép chống chủ cấp/mạn (GVHD), tái phát hoặc tử vong không do tái phát giữa hai nhóm.
• Tỷ lệ sống không bệnh bạch cầu và sống còn toàn bộ cho thấy xu hướng nghiêng về FluTBI nhưng không có ý nghĩa thống kê; nhìn chung, kết cục giữa hai nhóm tương đương.
• Nghiên cứu này ủng hộ FluTreo như một lựa chọn điều kiện hóa thay thế hợp lệ cho bệnh nhân đã lui bệnh hoàn toàn trước alloHSCT trong ALL.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh bạch cầu lympho cấp (Acute lymphoblastic leukemia, ALL) là một bệnh ác tính huyết học tiến triển nhanh, thường cần ghép tế bào gốc tạo máu dị gen (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, alloHSCT) để đạt lui bệnh lâu dài, đặc biệt ở người lớn. Các phác đồ điều kiện hóa được sử dụng trước alloHSCT giữ vai trò then chốt trong việc loại bỏ tế bào bạch cầu tồn dư và ức chế miễn dịch của người nhận nhằm tạo điều kiện cho sự mọc ghép. Trước đây, chiếu xạ toàn thân (total body irradiation, TBI) phối hợp hóa trị, chẳng hạn fludarabine, là một chiến lược điều kiện hóa tiêu chuẩn nhờ tác dụng tiêu diệt tủy và chống bạch cầu.

Tuy nhiên, TBI có nguy cơ gây độc tính muộn và có thể bị chống chỉ định ở người cao tuổi hoặc người có bệnh kèm theo. Treosulfan, một tác nhân alkyl hóa hai chức năng với hồ sơ độc tính thuận lợi, đã nổi lên như một tác nhân điều kiện hóa thay thế đầy hứa hẹn. Dữ liệu về các phác đồ dựa trên treosulfan trong ALL vẫn còn hạn chế, do đó cần các nghiên cứu so sánh để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của chúng so với các chiến lược điều kiện hóa dựa trên TBI truyền thống.

Thiết kế nghiên cứu

Phân tích hồi cứu ghép cặp này sử dụng dữ liệu từ Acute Leukemia Working Party (ALWP) của European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân ALL đã được thực hiện alloHSCT trong giai đoạn lui bệnh hoàn toàn sau khi điều kiện hóa bằng fludarabine phối hợp với treosulfan (FluTreo, n=153) hoặc chiếu xạ toàn thân (FluTBI, n=431).

Tuổi trung vị của bệnh nhân là 56,5 tuổi ở nhóm FluTreo và 54,1 tuổi ở nhóm FluTBI. Nguồn người cho bao gồm người cho không cùng huyết thống (~53%), anh/chị/em ruột HLA phù hợp (~31%) và người cho nửa hòa hợp (~15%) ở cả hai nhóm. Các tiêu chí đánh giá chính gồm tỷ lệ mắc GVHD cấp (độ II–IV) và mạn, tái phát, tử vong không do tái phát (non-relapse mortality, NRM), sống không bệnh bạch cầu (leukemia-free survival, LFS), sống còn toàn bộ (overall survival, OS) và sống còn không GVHD, không tái phát (GVHD-free, relapse-free survival, GRFS).

Kết quả chính

Phân tích cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về các kết cục ghép chính giữa hai phác đồ điều kiện hóa FluTreo và FluTBI:

• GVHD cấp (độ II–IV): 26,6% ở FluTreo so với 30% ở FluTBI (p=0,43)
• GVHD mạn (tỷ lệ tích lũy 2 năm): 33,5% ở FluTreo so với 40,7% ở FluTBI (p=0,23)
• Tái phát (tỷ lệ tích lũy 2 năm): 28,1% ở FluTreo so với 25,1% ở FluTBI (p=0,15)
• Tử vong không do tái phát (tỷ lệ tích lũy 2 năm): 25,6% ở FluTreo so với 20,4% ở FluTBI (p=0,38)
• Sống không bệnh bạch cầu: 46,2% ở FluTreo so với 54,5% ở FluTBI (p=0,1)
• Sống còn toàn bộ: 55% ở FluTreo so với 61,3% ở FluTBI (p=0,22)
• Sống còn không GVHD, không tái phát: 33,7% ở FluTreo so với 40,8% ở FluTBI (p=0,06)

Mặc dù nhóm FluTBI có tỷ lệ sống còn và GRFS cao hơn về mặt số học, các khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê theo ngưỡng thông thường. Tỷ lệ GVHD và tử vong không do tái phát tương đương cho thấy điều kiện hóa dựa trên treosulfan không làm tăng nguy cơ độc tính liên quan đến ghép.

Nhận định chuyên gia

Lựa chọn phác đồ điều kiện hóa trong alloHSCT là sự cân bằng giữa mục tiêu đạt hiệu quả chống bạch cầu đủ mạnh và giảm thiểu độc tính. TBI có khả năng tiêu diệt tủy rất mạnh nhưng liên quan đến độc tính cơ quan lâu dài đáng kể và nguy cơ ung thư thứ phát. Treosulfan ngày càng được chú ý như một tác nhân điều kiện hóa ít độc hơn, vẫn bảo đảm hiệu quả tiêu diệt tủy nhưng giảm các tác dụng ngoại huyết học bất lợi.

Nghiên cứu ghép cặp quy mô lớn dựa trên cơ sở dữ liệu đăng ký này cung cấp bằng chứng quan trọng ủng hộ tính không kém hơn của phác đồ FluTreo so với FluTBI ở bệnh nhân ALL trưởng thành đang lui bệnh. Kết quả phù hợp với các nghiên cứu nhỏ trước đó cho thấy điều kiện hóa dựa trên treosulfan có thể đặc biệt phù hợp ở người cao tuổi hoặc người có bệnh kèm theo, trong bối cảnh TBI khó áp dụng hơn.

Các hạn chế bao gồm thiết kế hồi cứu, các yếu tố nhiễu chưa được đo lường có thể tồn tại, và thiếu phân tích phân nhóm theo тип ALL hoặc tình trạng bệnh tồn dư tối thiểu. Các thử nghiệm tiến cứu ngẫu nhiên sẽ giúp làm rõ hơn hiệu quả so sánh. Việc tích hợp các dấu ấn sinh học và các kết cục do bệnh nhân báo cáo có thể giúp cá thể hóa phác đồ điều kiện hóa tốt hơn.

Kết luận

Phân tích hồi cứu ghép cặp từ EBMT ALWP cho thấy điều kiện hóa bằng fludarabine phối hợp với treosulfan đạt kết cục ghép tương đương với fludarabine phối hợp chiếu xạ toàn thân ở người lớn mắc ALL đang trong lui bệnh hoàn toàn và được thực hiện alloHSCT. Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về GVHD cấp hoặc mạn, tỷ lệ tái phát, tử vong không do tái phát hay các tiêu chí sống còn. Dữ liệu này ủng hộ việc sử dụng treosulfan như một lựa chọn thay thế khả thi cho điều kiện hóa dựa trên TBI, đặc biệt trong các trường hợp lo ngại độc tính liên quan đến TBI.

Cần có các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai và các phác đồ điều kiện hóa cá thể hóa dựa trên tuổi bệnh nhân, bệnh kèm theo và sinh học bệnh bạch cầu để tối ưu hóa kết quả alloHSCT ở người lớn mắc ALL.

Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Báo cáo không nêu chi tiết về kinh phí. Không đề cập đăng ký thử nghiệm lâm sàng vì đây là nghiên cứu hồi cứu dựa trên cơ sở dữ liệu đăng ký.

Tài liệu tham khảo

• Swoboda R, Labopin M, Kröger N, et al. Fludarabine combined with treosulfan or total body irradiation as a conditioning therapy before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant. 2026 Jul 8. PMID: 42420467.
• Locatelli F, Schrappe M, Bernardo ME, et al. How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2012;120(14):2807-2816.
• Mohty M, Szydlo R, Bouabdallah R, et al. Reduced-intensity conditioning using Treosulfan in lymphoid malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1):109-113.
• Wolschke C, Finke J, Ensinger C. Current status of conditioning regimens for allogeneic hematopoietic cell transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019;2019(1):462-468.