Điểm nhấn
– Điều trị bằng riociguat ở bệnh mạch máu phổi giai đoạn sớm (PVD) làm giảm đáng kể sức cản mạch máu phổi (PVR) so với giả dược trong 24 tuần.
– Thử nghiệm được tiến hành trên một quần thể chủ yếu là nữ, mắc tăng áp động mạch phổi (PAH) liên quan bệnh mô liên kết.
– Các tiêu chí đánh giá thứ cấp và các kết quả thăm dò cho thấy xu hướng cải thiện nhưng chưa đạt ý nghĩa thống kê.
– Riociguat được dung nạp tốt, không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị.
Bối cảnh nghiên cứu
Tăng áp động mạch phổi (PAH) là một rối loạn mạch máu tiến triển, đặc trưng bởi sự gia tăng sức cản mạch máu phổi dẫn đến suy tim phải và tử vong sớm. Mặc dù các liệu pháp PAH nhắm vào giãn mạch và tái cấu trúc mạch đã có nhiều tiến bộ, phần lớn các thử nghiệm lâm sàng vẫn tập trung vào bệnh nhân đã mắc bệnh mức độ vừa đến nặng. Bệnh mạch máu phổi giai đoạn sớm (PVD), được nhận diện bởi mức áp lực động mạch phổi trung bình (mPAP) tăng nhẹ và sức cản mạch máu phổi (PVR) tăng ở mức vừa phải, vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ, dù can thiệp sớm có thể giúp ngăn chặn hoặc làm chậm tiến triển bệnh và cải thiện kết cục dài hạn.
Riociguat, một chất kích thích soluble guanylate cyclase, tăng cường dẫn truyền tín hiệu nitric oxide để gây giãn mạch và đã chứng minh hiệu quả ở PAH đã स्थापित. Tuy nhiên, hiệu quả và tính an toàn của thuốc trong PVD giai đoạn sớm chưa được khảo sát một cách hệ thống. Thử nghiệm này nhằm đánh giá tác động của riociguat lên các thông số huyết động và chức năng ở bệnh nhân PVD sớm, bao gồm cả những người mắc PAH liên quan đến bệnh mô liên kết, một nhóm có nguy cơ tiến triển bệnh và bệnh suất cao đặc biệt.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm pha IIa tiến cứu, đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả dược, tuyển chọn người lớn mắc bệnh mạch máu phổi giai đoạn sớm, được xác định theo hai tiêu chí huyết động: (1) mPAP ≥25 mmHg với PVR từ ≥2 đến <3 Wood Units (WU), hoặc (2) mPAP từ 21 đến <25 mmHg với PVR ≥2 WU. Các ngưỡng này phản ánh áp lực và sức cản phổi ở mức cận ngưỡng hoặc tăng nhẹ, gợi ý những thay đổi bệnh lý sớm.
Người tham gia đủ điều kiện được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để dùng riociguat hoặc giả dược trong 24 tuần. Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là thay đổi PVR từ ban đầu đến tuần 24, được đo bằng thông tim tim phải, phản ánh đánh giá trực tiếp gánh nặng mạch máu phổi. Các tiêu chí đánh giá thứ cấp, được phân tích theo trình tự thứ bậc, bao gồm thay đổi chỉ số tim (cardiac index, thước đo hiệu quả bơm máu của tim), tổng sức cản phổi, khả năng khuếch tán của phổi đối với carbon monoxide (DLCO), quãng đường đi bộ 6 phút (6MWD), phân độ chức năng theo WHO và các chỉ số chất lượng cuộc sống (QoL). Các dấu ấn sinh học và thông số thăm dò bổ sung cũng được ghi nhận nhằm khảo sát cơ chế tiềm năng và tác động lâm sàng rộng hơn. Dữ liệu an toàn được thu thập trong suốt thời gian nghiên cứu.
Kết quả chính
Trong số 261 bệnh nhân được sàng lọc trước, 35 trường hợp đáp ứng tiêu chí nghiêm ngặt và được phân ngẫu nhiên; nữ giới chiếm đa số áp đảo (97%), tuổi trung bình là 65,5. Phần lớn bệnh nhân (77,1%) mắc PAH liên quan bệnh mô liên kết, phản ánh một phân nhóm nguy cơ cao thường bị đại diện thấp trong các thử nghiệm can thiệp sớm. Có 32 người tham gia hoàn thành thử nghiệm.
Tiêu chí chính: Riociguat tạo ra mức giảm PVR có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Mức thay đổi trung bình của PVR là -0,73 ± 0,67 WU ở nhóm riociguat so với -0,02 ± 0,67 WU ở nhóm giả dược, tương ứng với mức giảm hiệu chỉnh theo giả dược là 27% (p=0,043). Phát hiện này cho thấy riociguat có hiệu quả làm giảm gánh nặng mạch máu phổi ở giai đoạn bệnh sớm.
Tiêu chí thứ cấp: Không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm điều trị về chỉ số tim, tổng sức cản phổi, DLCO, 6MWD, phân độ chức năng WHO hoặc QoL tại tuần 24. Tuy nhiên, cỡ mẫu hạn chế và tình trạng chức năng tương đối bảo tồn ở thời điểm ban đầu có thể làm giảm khả năng phát hiện khác biệt.
Kết quả thăm dò: Cung lượng tim có xu hướng cải thiện với riociguat (mức thay đổi trung bình 0,35 ± 0,86 L/phút so với -0,19 ± 0,75 L/phút ở nhóm giả dược; p=0,084), gợi ý một tác động huyết động thuận lợi tiềm năng đáng được nghiên cứu thêm.
An toàn: Riociguat được dung nạp tốt, chỉ ghi nhận các biến cố bất lợi mức độ nhẹ đến trung bình. Không có biến cố bất lợi nghiêm trọng nào được xác định là liên quan đến điều trị, qua đó hỗ trợ hồ sơ an toàn của thuốc ở quần thể giai đoạn sớm này.
Bình luận của chuyên gia
Thử nghiệm pha IIa này cung cấp bằng chứng sơ bộ quan trọng ủng hộ tính an toàn và hiệu quả của riociguat trong bệnh mạch máu phổi giai đoạn sớm, đặc biệt ở một quần thể chiếm ưu thế bởi PAH liên quan bệnh mô liên kết. Mức giảm PVR đạt được có ý nghĩa lâm sàng, vì PVR tăng là yếu tố quyết định chính của hậu gánh thất phải và tiến triển bệnh.
Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn có những hạn chế làm giảm độ mạnh của kết luận. Cỡ mẫu nhỏ hạn chế lực thống kê đối với các tiêu chí thứ cấp và việc khám phá các kết cục lâm sàng. Tỷ lệ cao bệnh nhân là nữ lớn tuổi mắc bệnh mô liên kết có thể hạn chế khả năng khái quát hóa sang các nguyên nhân khác của PVD hoặc PAH. Ngoài ra, thời gian điều trị 24 tuần có thể chưa đủ để quan sát cải thiện về chức năng hoặc thay đổi chất lượng cuộc sống.
Các kết quả này phù hợp về mặt sinh học với cơ chế tác dụng của riociguat, thông qua tác động lên soluble guanylate cyclase, tăng cường tín hiệu nitric oxide và giãn mạch trong quá trình tái cấu trúc mạch phổi giai đoạn sớm. Can thiệp sớm trong PVD có thể giúp điều chỉnh tiến trình bệnh, nhưng cần các nghiên cứu quy mô lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn để xác nhận những lợi ích này và chứng minh cải thiện kết cục lâm sàng.
Kết luận
Thử nghiệm ESRA pha IIa cho thấy riociguat là một lựa chọn điều trị an toàn, có khả năng làm giảm đáng kể sức cản mạch máu phổi ở bệnh nhân bệnh mạch máu phổi giai đoạn sớm, chủ yếu trong nhóm PAH liên quan bệnh mô liên kết. Mặc dù các chỉ số chức năng thứ cấp và chất lượng cuộc sống không thay đổi có ý nghĩa, xu hướng cải thiện huyết động vẫn ủng hộ việc nghiên cứu tiếp theo. Can thiệp bằng riociguat ở giai đoạn sớm có thể là một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn nhằm điều chỉnh sinh lý bệnh mạch máu phổi. Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng quy mô lớn hơn để xác nhận lợi ích lâm sàng và định hướng khuyến cáo điều trị trong quản lý PVD giai đoạn sớm.
Hỗ trợ kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã số NCT05339087. Bản tóm tắt nguồn không cung cấp thông tin cụ thể về kinh phí tài trợ.
Tài liệu tham khảo
1. Xanthouli P, Benjamin N, Coghlan G, et al. Efficacy and safety of riociguat in early pulmonary vascular disease (ESRA): a prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIa trial. Chest. 2026 Jul 15. PMID: 42457022.
2. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2023;61(1):2200724.
3. Galiè N, Komócsi A, Barbera JA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a review of clinical evidence. Eur Respir Rev. 2019;28(154):190036.
4. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. Circulation. 2009;119(16):2250–2294.