Thử nghiệm ESCAPE-NEXT: Nerinetide không cải thiện kết quả chức năng ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính điều trị bằng can thiệp mạch máu mà không có thrombolysis trước đó

Nổi bật

• Thử nghiệm ESCAPE-NEXT đã đánh giá Nerinetide, một eicosapeptide bảo vệ thần kinh, ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính điều trị bằng can thiệp mạch máu mà không có thrombolysis tĩnh mạch.
• Không có sự khác biệt đáng kể trong việc đạt được kết quả chức năng tốt (mRS 0-2 sau 90 ngày) giữa nhóm Nerinetide và nhóm giả dược.
• Nerinetide có hồ sơ an toàn tương đương với giả dược mà không có sự gia tăng các sự cố nghiêm trọng.
• Cần nghiên cứu thêm để xác định thời điểm lý tưởng và nhóm bệnh nhân phụ có thể hưởng lợi từ Nerinetide cùng với các liệu pháp tái tưới máu.

Nền tảng

Đột quỵ thiếu máu cục bộ (AIS) do tắc mạch lớn (LVO) gây ra khuyết tật thần kinh đáng kể trên toàn thế giới. Phục hồi nhanh chóng dòng máu não thông qua can thiệp mạch máu (EVT) cải thiện kết quả ở bệnh nhân đủ điều kiện. Tuy nhiên, mặc dù có những tiến bộ trong tái tưới máu cơ học, nhiều bệnh nhân vẫn mắc phải khuyết tật thần kinh đáng kể. Các chiến lược bảo vệ thần kinh bổ trợ đã được tìm kiếm lâu dài để tăng cường phục hồi bằng cách giảm thiểu tổn thương tái tưới máu và chết tế bào thần kinh.

Nerinetide là một eicosapeptide được thiết kế để phá vỡ các tương tác của protein mật độ sau synapse 95 (PSD-95) gây ra tổn thương thần kinh hưng phấn sau đột quỵ. Thử nghiệm ESCAPE-NA1 ban đầu cho thấy Nerinetide cải thiện kết quả chức năng ở bệnh nhân điều trị bằng EVT mà không có điều trị thrombolysis tĩnh mạch đồng thời nhưng không có lợi ích khi sử dụng thrombolysis. Điều này đặt ra giả thuyết rằng các chất hoạt hóa plasminogen có thể phân hủy Nerinetide, làm mất hiệu quả của nó.

Thử nghiệm ESCAPE-NEXT nhằm xác nhận hiệu quả và an toàn của Nerinetide ở bệnh nhân AIS điều trị bằng EVT mà không có thrombolysis trước đó, từ đó xác nhận vai trò tiềm năng của nó như một chất bảo vệ thần kinh trong bối cảnh lâm sàng cụ thể này.

Thiết kế nghiên cứu

ESCAPE-NEXT là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, đa trung tâm được thực hiện tại 77 trung tâm ở Canada, Hoa Kỳ, Đức, Ý, Hà Lan, Na Uy, Thụy Sĩ, Úc và Singapore. Đối tượng tham gia là người lớn (≥18 tuổi) bị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính do tắc mạch lớn vùng trước trong vòng 12 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng.

Tiêu chí tuyển chọn yêu cầu một cơn đột quỵ gây khuyết tật với điểm thang điểm NIHSS cơ bản lớn hơn 5, độc lập trước đột quỵ (Chỉ số Barthel >90) và điểm ASPECTS lớn hơn 4. Quan trọng, bệnh nhân chưa nhận thrombolysis tĩnh mạch.

Đối tượng tham gia được ngẫu nhiên 1:1 để nhận một liều tiêm tĩnh mạch đơn của Nerinetide (2.6 mg/kg, tối đa 270 mg) hoặc giả dược, được phân tầng theo các biến lâm sàng bao gồm tuổi, điểm NIHSS và vị trí tắc mạch. Tất cả bệnh nhân sau đó đều trải qua EVT. Điểm cuối chính là kết quả chức năng tốt được định nghĩa là điểm thang điểm Rankin sửa đổi (mRS) 0–2 sau 90 ngày kể từ khi ngẫu nhiên.

Các điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ tử vong, tình trạng suy giảm thần kinh, độc lập chức năng và các biện pháp khuyết tật định lượng. An toàn được giám sát nghiêm ngặt, tập trung vào các sự cố và sự cố nghiêm trọng.

Kết quả chính

Từ tháng 12 năm 2020 đến tháng 1 năm 2023, 850 bệnh nhân đã được đăng ký: 454 nhận Nerinetide và 396 nhận giả dược. Tỷ lệ đạt được điểm cuối chính (mRS 0-2 sau 90 ngày) là 45% trong nhóm Nerinetide so với 46% trong nhóm giả dược (tỷ lệ cược [OR] 0.97; khoảng tin cậy 95% [CI] 0.72–1.30; p=0.82), chỉ ra không có sự khác biệt thống kê đáng kể.

Các kết quả phụ, bao gồm tỷ lệ tử vong và các biện pháp khuyết tật thần kinh, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Tần suất các sự cố nghiêm trọng là tương tự, không có lo ngại về an toàn do Nerinetide.

Những kết quả này trái ngược với kết quả ban đầu của ESCAPE-NA1, nơi Nerinetide cho thấy lợi ích chỉ ở nhóm bệnh nhân không nhận thrombolysis, thách thức kỳ vọng ban đầu. Thiết kế có sức mạnh tốt và phương pháp nghiên cứu kỹ lưỡng cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng Nerinetide, như được nghiên cứu, không mang lại lợi ích lâm sàng khi được sử dụng ngay trước EVT ở bệnh nhân không có thrombolysis trước đó.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm ESCAPE-NEXT đóng góp dữ liệu quan trọng về vai trò của Nerinetide trong chăm sóc đột quỵ hiện đại. Sự thiếu hiệu quả quan sát được đặt ra câu hỏi về sự tương tác phức tạp giữa bảo vệ thần kinh, thời gian tái tưới máu và bệnh lý cơ bản. Phân tích hậu hoc có thể tiết lộ nhóm bệnh nhân phụ hoặc cửa sổ điều trị nơi Nerinetide có thể vẫn mang lại lợi ích, nhưng dữ liệu hiện tại không hỗ trợ việc sử dụng lâm sàng thường xuyên.

Các hạn chế tiềm năng bao gồm sự khác biệt trong việc tuyển chọn bệnh nhân, sự khác biệt về kỹ thuật can thiệp mạch máu giữa các trung tâm và không thể khám phá liều lặp lại hoặc kết hợp với các liệu pháp mới nổi. Tiến bộ trong các dấu hiệu sinh học neuroimaging và nghiên cứu cơ chế có thể tinh chỉnh tiêu chí tuyển chọn cho các chất bảo vệ thần kinh trong các thử nghiệm tương lai.

Chuyên gia nhấn mạnh rằng việc theo đuổi các liệu pháp bổ trợ hiệu quả vẫn rất quan trọng, nhưng cần có kiểm chứng dịch chuyển nghiêm ngặt trước khi áp dụng rộng rãi. Thử nghiệm ESCAPE-NEXT củng cố tầm quan trọng của việc tái tạo các kết quả hứa hẹn ở giai đoạn sớm trong các nghiên cứu xác nhận lớn, được thiết kế cẩn thận cho việc bảo vệ thần kinh trong đột quỵ.

Kết luận

Thử nghiệm ESCAPE-NEXT đã chứng minh rằng Nerinetide không cải thiện kết quả chức năng sau 90 ngày ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính điều trị bằng can thiệp mạch máu mà không có thrombolysis tĩnh mạch trước đó. Nerinetide có hồ sơ an toàn thuận lợi tương đương với giả dược.

Những kết quả này cho thấy không có vai trò ngay lập tức cho Nerinetide như một chất bảo vệ thần kinh bổ trợ trong nhóm bệnh nhân này. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các nhóm bệnh nhân cụ thể, cửa sổ điều trị tối ưu hoặc chiến lược kết hợp để tận dụng bảo vệ thần kinh cùng với các can thiệp tái tưới máu.

Nghiên cứu này nhấn mạnh những thách thức trong việc chuyển đổi các chiến lược bảo vệ thần kinh sang thực hành lâm sàng và sự cần thiết của tiếp tục nghiên cứu lâm sàng kỹ lưỡng để cải thiện kết quả đột quỵ.

Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Canadian Institutes for Health Research và NoNO. Thử nghiệm ESCAPE-NEXT đã được đăng ký với ClinicalTrials.gov (NCT04462536).

Tham khảo

Hill MD, Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, Field TS, Guest WC, Berrouschot J, et al. Hiệu quả và an toàn của Nerinetide trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính ở bệnh nhân điều trị bằng can thiệp mạch máu mà không có thrombolysis trước đó (ESCAPE-NEXT): một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, đa trung tâm. Lancet. 2025 Feb 15;405(10478):560-570. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00194-1. PMID: 39955119.