ELEVATE giai đoạn Ib: Đánh giá cusatuzumab phối hợp venetoclax ± azacitidine ở AML mới chẩn đoán nhưng không phù hợp điều trị cường độ cao

Điểm nổi bật

• Cusatuzumab, một kháng thể đơn dòng nhắm đích CD70, cho thấy ái lực cao với các tiền thân AML và tế bào gốc bạch cầu.
• Nghiên cứu giai đoạn Ib ELEVATE đánh giá tính an toàn và hiệu quả của cusatuzumab phối hợp với venetoclax có hoặc không có azacitidine ở bệnh nhân AML mới chẩn đoán nhưng không phù hợp với hóa trị cường độ cao.
• Phác đồ ba thuốc (cusatuzumab + venetoclax + azacitidine) cho thấy tỷ lệ lui bệnh tổng hợp 77,3%, trong đó hơn một nửa số bệnh nhân đáp ứng đạt âm tính MRD.
• Hồ sơ an toàn phù hợp với các biến cố bất lợi về huyết học và nhiễm trùng thường được dự đoán ở nhóm bệnh nhân dễ tổn thương này.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (Acute Myeloid Leukemia, AML) vẫn là một bệnh ác tính đầy thách thức, đặc biệt ở người cao tuổi hoặc bệnh nhân suy yếu, những người không đủ điều kiện để hóa trị cảm ứng cường độ cao. Mặc dù đã có những tiến bộ, thời gian sống còn toàn bộ ở nhóm này vẫn chưa đạt mức tối ưu. Sự sống còn và tồn tại dai dẳng của tế bào gốc bạch cầu (leukemic stem cells, LSCs) được cho là có liên quan đến tái phát bệnh và kháng trị. CD70, một phối tử bề mặt tế bào được biểu hiện quá mức có chọn lọc trên các tiền thân AML và LSCs, là một đích hứa hẹn cho can thiệp miễn dịch trị liệu. Cusatuzumab là một kháng thể đơn dòng được thiết kế để nhắm vào CD70 với ái lực cao, nhằm tiêu diệt LSCs và giảm nguy cơ tái phát.

Việc đưa venetoclax, một thuốc ức chế BCL-2, kết hợp với các thuốc hypomethylating agents như azacitidine, đã cải thiện kết cục ở bệnh nhân AML không phù hợp điều trị cường độ cao. Tuy nhiên, vẫn cần cải thiện thêm tỷ lệ lui bệnh và độ sâu đáp ứng. Nghiên cứu ELEVATE được khởi xướng nhằm đánh giá lợi ích cộng gộp của cusatuzumab khi bổ sung vào phác đồ chuẩn venetoclax có hoặc không có azacitidine ở bệnh nhân AML mới chẩn đoán nhưng không phù hợp với hóa trị cảm ứng cường độ cao.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm ELEVATE là một nghiên cứu giai đoạn Ib, nhãn mở, đa trung tâm, được thiết kế nhằm đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả ban đầu của cusatuzumab phối hợp với venetoclax có hoặc không có azacitidine ở bệnh nhân AML mới chẩn đoán được xác định là không phù hợp với hóa trị cường độ cao.

Các bệnh nhân đủ điều kiện được dùng cusatuzumab với liều 20 mg/kg, truyền tĩnh mạch vào ngày 3 và ngày 17 của mỗi chu kỳ 28 ngày. Hai phác đồ được đánh giá: phác đồ ba thuốc gồm cusatuzumab, venetoclax và azacitidine (CVA), và phác đồ hai thuốc gồm cusatuzumab + venetoclax (CV), trong đó azacitidine được lược bỏ. Venetoclax được dùng theo các phác đồ chuẩn, còn azacitidine được dùng theo lịch liều đã được phê duyệt.

Tiêu chí đánh giá chính là tính an toàn và khả năng dung nạp; các tiêu chí đánh giá phụ tập trung vào tỷ lệ lui bệnh tổng hợp, tình trạng âm tính bệnh tối thiểu còn sót (measurable residual disease, MRD) được đánh giá bằng lưu lượng tế bào học đa thông số, và sống còn toàn bộ (overall survival, OS).

Kết quả chính

Tổng cộng có 60 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, trong đó 44 bệnh nhân nhận phác đồ ba thuốc CVA và 16 bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ hai thuốc CV. Đặc điểm ban đầu cho thấy đây là nhóm bệnh nhân thường được xem là không phù hợp với các điều trị cường độ cao do tuổi tác, bệnh kèm theo hoặc tình trạng toàn trạng.

An toàn: Các phác đồ phối hợp liên quan đến các biến cố bất lợi huyết học thường gặp trong điều trị AML, bao gồm tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cao (77,3%) và giảm tiểu cầu (77,3%), cùng với thiếu máu (45,5%). Các biến cố bất lợi không thuộc huyết học thường gặp gồm triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn (45,5%), tiêu chảy (43,2%) và táo bón (40,9%), cũng như mệt mỏi (36,4%) và nôn (31,8%). Các biến chứng nhiễm trùng nghiêm trọng đáng chú ý: giảm bạch cầu trung tính kèm sốt xảy ra ở 38,6%, nhiễm khuẩn huyết ở 36,4% và viêm phổi ở 9,1%. Những độc tính này phù hợp với kỳ vọng đối với bản thân bệnh và tổ hợp điều trị ở quần thể bệnh nhân suy yếu này.

Hiệu quả — phác đồ CVA: Phân nhóm được điều trị bằng CVA cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng hợp (CR+CRh+CRi) là 77,3%. Trong đó, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn (complete remission, CR) là 47,7%, lui bệnh hoàn toàn với phục hồi huyết học một phần (CRh) là 20,5%, và lui bệnh hoàn toàn với phục hồi huyết học không đầy đủ (CRi) là 9,1%. Đáng chú ý, 53% số bệnh nhân đáp ứng đạt CR/CRi có MRD âm tính, một dấu ấn liên quan đến lui bệnh sâu hơn và cải thiện sống còn dài hạn. OS trung vị trong nhóm này là 12,0 tháng, với khoảng tin cậy 95% từ 8,7 tháng đến chưa thể ước tính (NE), cho thấy khả năng đạt được đáp ứng bền vững.

Hiệu quả — phác đồ CV: Nhóm CV có hồ sơ an toàn tương tự nhưng tỷ lệ đáp ứng và kết cục sống còn nhìn chung kém thuận lợi hơn so với phác đồ ba thuốc. Điều này gợi ý rằng việc bổ sung azacitidine có thể làm tăng tính hiệp đồng sinh học và hiệu quả lâm sàng của phác đồ.

Nhận định chuyên gia

Kết quả giai đoạn Ib của ELEVATE cung cấp những thông tin quan trọng về việc tích hợp một tác nhân miễn dịch trị liệu mới nhắm vào khoang tế bào gốc AML vào điều trị hàng đầu cho bệnh nhân không phù hợp với hóa trị cường độ cao. Cách tiếp cận nhắm CD70 bằng cusatuzumab nhằm loại bỏ căn nguyên của tình trạng tồn tại dai dẳng và tái phát bạch cầu. Tỷ lệ lui bệnh tổng hợp đầy hứa hẹn, cùng với tỷ lệ MRD âm tính cao, nhấn mạnh tiềm năng lợi ích lâm sàng của phối hợp ba thuốc này.

Hồ sơ an toàn phù hợp với kỳ vọng ở nhóm bệnh nhân không phù hợp điều trị cường độ cao và tương đương với nền điều trị venetoclax + azacitidine, qua đó làm giảm lo ngại rằng cusatuzumab làm tăng độc tính quá mức. Hiệu quả cao hơn quan sát được ở phác đồ ba thuốc ủng hộ cơ sở tiếp tục phát triển lâm sàng và xác định các phân nhóm có khả năng hưởng lợi nhiều nhất.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu nhỏ và thiết kế nhãn mở; do đó, cần các nghiên cứu ngẫu nhiên quy mô lớn hơn để xác nhận các phát hiện này. Các phân tích bổ sung dựa trên dấu ấn sinh học có thể làm sáng tỏ cơ chế đáp ứng và kháng trị, từ đó tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân.

Kết luận

Nghiên cứu giai đoạn Ib ELEVATE cho thấy cusatuzumab phối hợp với venetoclax và azacitidine là một lựa chọn điều trị hàng đầu có khả năng dung nạp được và có hoạt tính ở bệnh nhân AML mới chẩn đoán không phù hợp với hóa trị cường độ cao. Với tỷ lệ lui bệnh tổng hợp và MRD âm tính đầy khích lệ, cùng hồ sơ an toàn có thể kiểm soát, phác đồ ba thuốc này có triển vọng cải thiện kết cục ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao. Các dữ liệu này biện minh cho việc tiếp tục nghiên cứu giai đoạn II/III nhằm xác định vai trò xác định của cusatuzumab trong bối cảnh điều trị AML đang phát triển.

Kinh phí và mã định danh ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu này được thực hiện dưới mã định danh clinicaltrials.gov NCT04150887. Nguồn kinh phí không được mô tả cụ thể trong bài báo gốc.

Tài liệu tham khảo

Roboz GJ, Pabst T, Aribi A, et al. Cusatuzumab combined with venetoclax with or without azacitidine in unfit patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: phase Ib ELEVATE study. Haematologica. 2026 Sep 3. PMID: 42689432. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42689432/

Có thể tham khảo thêm các tài liệu về điều trị AML và miễn dịch trị liệu để bổ sung bối cảnh từ các hướng dẫn huyết học gần đây và các thử nghiệm lâm sàng venetoclax.