Nổi bật
Nghiên cứu giai đoạn III TOPAZ-1 chứng minh rằng việc bổ sung durvalumab vào gemcitabine và cisplatin đáng kể cải thiện tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) trong ung thư đường mật tiến triển (aBTC) với thời gian theo dõi kéo dài 3 năm cho thấy lợi ích bền vững và độ an toàn có thể quản lý. Tỷ lệ OS sau 36 tháng gần như tăng gấp đôi, và các bệnh nhân sống sót lâu dài được quan sát trong tất cả các nhóm lâm sàng.
Nền tảng nghiên cứu
Ung thư đường mật (BTC) bao gồm một nhóm các khối u ác tính đa dạng bao gồm ung thư ống mật nội gan và ngoại gan, và ung thư túi mật. Hầu hết bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn tiến triển, không thể cắt bỏ, dẫn đến tiên lượng kém và lựa chọn điều trị hạn chế. Gemcitabine kết hợp với cisplatin (GemCis) đã là tiêu chuẩn hóa trị liệu đầu tiên cho aBTC, mang lại trung bình OS khoảng 11–12 tháng. Các phương pháp điều trị miễn dịch mới nhắm mục tiêu ligand tử tế 1 (PD-L1) đã cho thấy hoạt tính hứa hẹn trong nhiều loại u实体瘤，通过重新激活抗肿瘤免疫反应。Durvalumab是一种PD-L1抑制剂，与GemCis联合在TOPAZ-1试验中进行了研究，以改善这一难以治疗的人群的生存结果。
研究设计
TOPAZ-1（NCT03875235）是一项在未接受过系统治疗的晚期或转移性BTC患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。参与者按1:1的比例随机分配接受durvalumab加GemCis或安慰剂加GemCis，每3周一次，最多8个周期。之后，患者继续接受durvalumab或安慰剂单药治疗，每4周一次，直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是总生存期（OS）。次要评估包括安全性、长期生存者（定义为生存≥30个月的eLTS）和研究后抗癌治疗的使用。中位随访时间为41.3个月，允许评估长期结果。
关键发现
共有685名患者被随机分组——341名接受durvalumab+GemCis，344名接受安慰剂+GemCis。经过中位随访41.3个月后，durvalumab组的中位OS为12.9个月（95% CI 11.6–14.1），而安慰剂组为11.3个月（95% CI 10.1–12.5）。这相当于风险比（HR）为0.74（95% CI 0.63–0.87），表明添加durvalumab可使死亡风险降低26%。值得注意的是，durvalumab组的36个月OS率为14.6%，而安慰剂组为6.9%，长期生存者的比例翻了一番以上。
在实现疾病控制的82.6%的患者中，durvalumab组的36个月OS率仍高于安慰剂组（17.0%对7.6%）。长期生存者亚组占所有患者的12.8%，其中durvalumab组的比例（17.0%）高于安慰剂组（8.7%）。这些eLTS涵盖了所有临床上相关的亚组，表明受益广泛。
重要的是，无论患者在进展后是否接受了后续的抗癌治疗，durvalumab的生存获益仍然一致。安全性特征可管理，eLTS中的严重不良事件（SAE）在两组间相似，并且低于更广泛的安全人群，进一步证实了持续治疗的耐受性。
专家评论
TOPAZ-1更新代表了aBTC的一个重要里程碑，这种疾病传统上因预后不佳而备受困扰。durvalumab加入标准化疗带来的持久OS获益和长期生存者数量的翻倍，标志着向免疫增强疗法转变的具体步骤，即使在胆道癌症中也是如此。这些结果支持了生物学原理，即PD-L1阻断可以协同增强化疗诱导的肿瘤抗原释放和免疫激活。
尽管中位OS的提高在数值上可能显得微不足道，但延长生存时间和在部分患者中实现持久疾病控制提供了有意义的临床进展。未来的工作应集中在生物标志物分层，以识别获益最大的患者，并优化与后续治疗的序贯。此外，真实世界数据和生活质量评估将为常规临床实施提供信息。
结论
随着中位随访时间超过三年，TOPAZ-1试验更新确认durvalumab结合gemcitabine和cisplatin在晚期胆道癌患者中提供了持久的生存优势。在各亚组中的一致获益，加上长期安全性的可管理，牢固地确立了durvalumab加GemCis作为新的标准治疗方案。这些发现为临床医生和患者在这一具有挑战性的恶性肿瘤中做出基于证据的治疗决策提供了信心，强调了免疫疗法在胃肠道癌症中的扩展作用。
资金来源和临床试验注册
TOPAZ-1研究由阿斯利康资助。临床试验注册：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03875235; https://clinicaltrials.gov/study/NCT03875235.
参考文献
Oh DY, He AR, Qin S, Chen LT, Okusaka T, Kim JW, et al. Durvalumab kết hợp với hóa trị liệu trong ung thư đường mật tiến triển: Cập nhật tỷ lệ sống sót 3 năm từ nghiên cứu giai đoạn III TOPAZ-1. J Hepatol. 2025 Nov;83(5):1092-1101. doi: 10.1016/j.jhep.2025.05.003. Epub 2025 May 15. PMID: 40381735.