Nổi bật
– Trong thử nghiệm đa trung tâm Tây Ban Nha PASO-DOBLE, dolutegravir 50 mg cộng với lamivudine 300 mg (DTG/3TC) không thua kém bictegravir 50 mg/emtricitabine 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg (BIC/FTC/TAF) trong việc duy trì sự kiểm soát virology sau 48 tuần (lề đường không thua kém là 4%).
– Sự thất bại virology rất hiếm ở cả hai nhóm (2% DTG/3TC so với 1% BIC/FTC/TAF) và việc ngừng thử nghiệm do các tác dụng phụ là không phổ biến.
– Các tác dụng phụ chủ yếu nhẹ hoặc vừa phải; các sự kiện cấp độ 3-4 xảy ra nhiều hơn về mặt số lượng với BIC/FTC/TAF.
Nền tảng
Trong thập kỷ qua, các phác đồ dựa trên chất ức chế chuyển đoạn integrase (INSTI) đã trở thành lựa chọn ưu tiên cho nhiều người sống chung với HIV vì hiệu quả, khả năng dung nạp và rào cản di truyền cao đối với kháng thuốc. Hai chiến lược duy trì phổ biến, được hướng dẫn ủng hộ, là phác đồ hai thuốc bao gồm dolutegravir cộng với lamivudine (DTG/3TC) và phác đồ ba thuốc dạng viên đơn như bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (BIC/FTC/TAF). DTG/3TC cung cấp các lợi thế tiềm năng bao gồm giảm tiếp xúc với nucleoside, ít thành phần thuốc hơn và lợi ích về chi phí, trong khi BIC/FTC/TAF cung cấp nền tảng đã được xác nhận của hai chất ức chế transcriptase ngược nucleoside (NRTIs) cộng với một INSTI có hiệu lực cao.
Mặc dù được sử dụng rộng rãi, các so sánh trực tiếp, đầy đủ sức mạnh, giữa hai chiến lược duy trì này ở những người có sự kiểm soát virology kéo dài đã bị hạn chế. PASO-DOBLE được thiết kế để giải quyết khoảng cách này trong bằng chứng và hỗ trợ quyết định lâm sàng về việc chuyển đổi phác đồ.
Thiết kế nghiên cứu
PASO-DOBLE là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, mở nhãn, không thua kém được thực hiện tại 30 địa điểm ở Tây Ban Nha. Người lớn (≥18 tuổi) mắc HIV-1, không có tiền sử thất bại virology và duy trì HIV-1 RNA <50 bản sao/mL trong huyết tương ít nhất 24 tuần khi dùng phác đồ kháng retrovirus một lần mỗi ngày (không có tiếp xúc trước đây với dolutegravir hoặc bictegravir) có đủ điều kiện tham gia. Những người tham gia có tiếp xúc trước đây với một số chất kháng retrovirus nhất định (ví dụ, efavirenz, cobicistat) có thể đăng ký nếu họ đáp ứng các tiêu chí virology và an toàn.
Người tham gia được ngẫu nhiên 1:1 để chuyển đổi sang một trong hai:
- dolutegravir 50 mg + lamivudine 300 mg một lần mỗi ngày (DTG/3TC), hoặc
- bictegravir 50 mg / emtricitabine 200 mg / tenofovir alafenamide 25 mg một lần mỗi ngày (BIC/FTC/TAF).
Ngẫu nhiên sử dụng hoán vị khối và được phân tầng theo việc sử dụng tenofovir alafenamide ở thời điểm cơ bản và giới tính được ghi nhận lúc sinh. Điểm cuối chính là tỷ lệ người tham gia có HIV-1 RNA ≥50 bản sao/mL trong huyết tương ở tuần 48 trong quần thể được điều trị theo nguyên tắc điều trị (tất cả những người đã nhận ít nhất một liều). Lề đường không thua kém được định rõ là 4%.
Kết quả chính
Từ ngày 14 tháng 7 năm 2021 đến ngày 24 tháng 3 năm 2023, 553 người tham gia bắt đầu điều trị thử nghiệm (277 DTG/3TC; 276 BIC/FTC/TAF). Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng cơ bản cân đối giữa các nhóm (chi tiết trong bài báo đầy đủ).
Tính hiệu quả chính
Tại tuần 48, tỷ lệ có HIV-1 RNA ≥50 bản sao/mL trong huyết tương là:
- DTG/3TC: 6 trên 277 (2%)
- BIC/FTC/TAF: 2 trên 276 (1%)
Hiệu ứng tuyệt đối là 1.4% (KTC 95% −0.5 đến 3.4; p=0.16), đáp ứng tiêu chuẩn không thua kém đã định trước. Sự kiểm soát virology do đó được duy trì với DTG/3TC ở mức độ phù hợp với BIC/FTC/TAF trong dân số này.
Kháng thuốc và thất bại virology
Thất bại virology rất hiếm ở cả hai nhóm. Báo cáo không xác định sự xuất hiện rộng rãi của kháng integrase hoặc NRTI; tuy nhiên, giống như tất cả các thử nghiệm chuyển đổi, dân số loại trừ những người có thất bại virology trước đây và do đó kết quả phù hợp nhất với những người có sự kiểm soát kéo dài và không có kháng thuốc lịch sử.
An toàn và khả năng dung nạp
Các tác dụng phụ (AEs) xảy ra ở ≥10% người tham gia trong bất kỳ nhóm nào bao gồm nhiễm trùng, các vấn đề cơ xương, các sự kiện tiêu hóa, rối loạn chuyển hóa và các sự kiện tâm thần. Hầu hết các AEs đều nhẹ đến vừa và được đánh giá là không liên quan đến các thuốc thử nghiệm. Có nhiều sự kiện cấp độ 3-4 hơn về mặt số lượng ở nhóm BIC/FTC/TAF (10 người tham gia, 3%) so với nhóm DTG/3TC (3 người tham gia, 1%; p=0.049).
Ít người tham gia ngừng điều trị do tác dụng phụ (1 trong DTG/3TC; 2 trong BIC/FTC/TAF). Không có cái chết nào được báo cáo trong 48 tuần.
Các kết quả khác
Thử nghiệm báo cáo về các loại an toàn rộng rãi; phân tích chi tiết theo nhóm (ví dụ, theo việc sử dụng TAF cơ bản, giới tính, tuổi, bệnh lý kèm theo, thay đổi cân nặng, dấu hiệu thận hoặc xương) không được nêu chi tiết trong bản tóm tắt và nên xem xét trong bản công bố đầy đủ để hiểu rõ hơn. Thiết kế mở nhãn có thể ảnh hưởng đến việc báo cáo các AEs chủ quan (ví dụ, các triệu chứng tâm thần).
Bình luận và diễn giải của chuyên gia
PASO-DOBLE bổ sung một so sánh trực tiếp, thực tế và tương đối lớn giữa hai chiến lược duy trì được sử dụng rộng rãi ở người lớn có sự kiểm soát virology kéo dài. Kết quả cho thấy DTG/3TC không thua kém BIC/FTC/TAF hỗ trợ cơ sở bằng chứng hiện tại về duy trì liệu pháp kép ở bệnh nhân được chọn và cung cấp dữ liệu trực tiếp liên quan đến bác sĩ và bệnh nhân khi cân nhắc chuyển đổi phác đồ.
Các ý nghĩa lâm sàng cần xem xét khi áp dụng kết quả này:
- Lựa chọn bệnh nhân: Thử nghiệm tuyển chọn những người không có thất bại virology trước đây và không có tiếp xúc trước đây với dolutegravir hoặc bictegravir. Kết quả do đó phù hợp nhất với những bệnh nhân được kiểm soát mà không có kháng thuốc lịch sử hoặc thách thức tuân thủ.
- Nhiễm HBV đồng thời: Lamivudine có hoạt tính chống lại virus viêm gan B nhưng không cung cấp sự kiểm soát HBV dài hạn đủ; việc chuyển đổi sang DTG/3TC không được khuyến nghị cho người mắc viêm gan B mạn tính trừ khi duy trì điều trị HBV thích hợp. BIC/FTC/TAF chứa hai chất có hoạt tính chống HBV (FTC và TAF) và có thể được ưu tiên khi cần điều trị HBV.
- Thai kỳ và phụ nữ có khả năng mang thai: Mặc dù dolutegravir và bictegravir đều là các INSTIs có hiệu lực cao, các cân nhắc về an toàn trong thai kỳ sớm và kế hoạch gia đình vẫn quan trọng; nên tham khảo hướng dẫn địa phương về lựa chọn phác đồ xung quanh thụ thai và thai kỳ.
- Độc tính dài hạn và bệnh lý kèm theo: Một động lực cho liệu pháp kép là giảm tiếp xúc NRTI tích lũy, có thể có lợi cho các thông số xương và thận. Ngược lại, TAF có hồ sơ xương và thận thuận lợi hơn so với tenofovir disoproxil fumarate (TDF) nhưng có thể có tác động nhỏ đến cân nặng và lipid; các cân nhắc lâm sàng tổng thể yêu cầu đánh giá cá nhân hóa.
- Tác dụng phụ: Sự vượt trội về mặt số lượng của các sự kiện cấp độ 3-4 ở nhóm BIC/FTC/TAF đáng chú ý nhưng phải được xem xét trong bối cảnh loại sự kiện và rủi ro cơ bản; tính nguyên nhân không được xác định đồng nhất.
Các điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm ngẫu nhiên, tuyển chọn thực tế đa trung tâm và thiết kế không thua kém đã được định rõ. Hạn chế bao gồm thiết kế mở nhãn, việc thực hiện ở một quốc gia (Tây Ban Nha) có thể ảnh hưởng đến khả năng tổng quát hóa đến các khu vực có mô hình bệnh lý kèm theo hoặc kháng thuốc khác nhau, và hạn chế đối với những người không có thất bại trước đây hoặc tiếp xúc với integrase. Các kết quả dài hạn sau 48 tuần (bao gồm xu hướng cân nặng, thông số chuyển hóa và các tín hiệu an toàn hiếm gặp) yêu cầu theo dõi tiếp tục.
Cách này phù hợp với bằng chứng trước đây
Các thử nghiệm ngẫu nhiên trước đây đã xác lập DTG/3TC là một lựa chọn hiệu quả trong cả tình huống chưa điều trị (GEMINI) và chuyển đổi (TANGO và các nghiên cứu chuyển đổi khác) cho những bệnh nhân được chọn phù hợp. BIC/FTC/TAF đã được chứng minh là có hiệu quả cao như một phác đồ ba thuốc dạng viên đơn trong cả tình huống chưa điều trị và chuyển đổi. PASO-DOBLE bổ sung cho các dữ liệu này bằng cách so sánh trực tiếp hai phác đồ trong bối cảnh duy trì và cho thấy rằng, sau 48 tuần, chiến lược liệu pháp kép duy trì sự kiểm soát ở mức độ tương đương với phác đồ ba thuốc dạng viên đơn.
Các xem xét thực tế cho bác sĩ
Khi tư vấn cho bệnh nhân về việc chuyển đổi phác đồ duy trì, bác sĩ nên thảo luận:
- Lịch sử virology và các xét nghiệm kháng thuốc lưu trữ: Đảm bảo không có thất bại trước đây hoặc kháng thuốc đã biết có thể làm suy yếu phác đồ được chọn.
- Bệnh lý kèm theo: Tình trạng HBV, bệnh thận, bệnh xương, nguy cơ tim mạch, tiền sử tâm thần và các thuốc dùng kèm có thể tương tác (ví dụ, tương tác thuốc-thuốc với các chất ức chế integrase hoặc TAF).
- Giá trị của bệnh nhân: Ưu tiên về số lượng viên thuốc, lo ngại về độc tính dài hạn, chi phí hoặc bảo hiểm y tế, và kế hoạch mang thai.
- Kế hoạch giám sát: Các xét nghiệm cơ bản (HIV RNA, huyết thanh HBV, chức năng thận, lipid, cân nặng), và theo dõi định kỳ bao gồm các xét nghiệm HIV RNA để phát hiện sự tăng cường vi rút sớm.
Kết luận
PASO-DOBLE cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên chất lượng cao rằng, trong số người lớn có sự kiểm soát kéo dài và không có thất bại virology trước đây, việc chuyển đổi sang dolutegravir cộng với lamivudine duy trì sự kiểm soát vi rút sau 48 tuần và không thua kém bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide. Cả hai phác đồ đều được dung nạp tốt và việc ngừng điều trị do tác dụng phụ là không phổ biến. Dữ liệu này hỗ trợ quyết định chung: bác sĩ và bệnh nhân có thể xem xét DTG/3TC là một lựa chọn duy trì đã được xác nhận khi hoàn cảnh lâm sàng và sở thích của bệnh nhân phù hợp, đồng thời nhận thức các bối cảnh (ví dụ, nhiễm HBV đồng thời, kháng thuốc trước đây) nơi phác đồ ba thuốc có thể ưu tiên hơn.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm
Kinh phí: ViiV Healthcare, CIBER de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC) và Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
ClinicalTrials.gov: NCT04884139.
Các tài liệu tham khảo được chọn
Ryan P, Blanco JL, Masia M, et al.; Nhóm nghiên cứu PASO-DOBLE. Điều trị duy trì với dolutegravir và lamivudine so với bictegravir, emtricitabine và tenofovir alafenamide ở người mắc HIV (PASO-DOBLE): Kết quả 48 tuần từ một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, mở nhãn, không thua kém. Lancet HIV. 2025 Jul;12(7):e473–e484. doi:10.1016/S2352-3018(25)00105-5. PMID: 40489982.
Bảng hướng dẫn về việc sử dụng các tác nhân kháng retrovirus ở người lớn và thanh thiếu niên mắc HIV. Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh. Có sẵn tại: https://clinicalinfo.hiv.gov (truy cập 2025).
Hướng dẫn của Hiệp hội Lâm sàng AIDS châu Âu (EACS). Có sẵn tại: https://www.eacsociety.org (truy cập 2025).
Tài liệu công bố của tác giả
Bài viết này là một diễn giải khoa học về kết quả của thử nghiệm PASO-DOBLE dành cho bác sĩ và người đưa ra chính sách. Các nhà nghiên cứu chính của thử nghiệm đã công bố nguồn kinh phí trong bản công bố gốc. Bác sĩ nên tham khảo bài báo đầy đủ và hướng dẫn địa phương trước khi thay đổi thực hành lâm sàng.