Những điểm chính
– Trong một nhóm nghiên cứu triển vọng 13 địa điểm (ACTG A5381–Hakim) tại sáu quốc gia được PEPFAR hỗ trợ, việc khởi đầu hoặc chuyển sang tenofovir–lamivudine–dolutegravir (TLD) đã mang lại mức ức chế vi-rút cao cho những người đã được ức chế khi chuyển và cho những người mới bắt đầu điều trị ARV.
– Những người tham gia chuyển từ các phác đồ ức chế protease (VL >1000 bản sao/mL) có mức ức chế thấp hơn và là nhóm duy nhất có các đột biến liên quan đến dolutegravir (G118R, R263K) ở ba cá nhân.
– Đánh giá tuân thủ khách quan (tenofovir diphosphate trong các đốm máu khô) thấp hơn đáng kể ở những người có thất bại vi-rút học, chỉ ra rằng tuân thủ không đầy đủ là nguyên nhân chính của kết quả không tối ưu và sự xuất hiện của kháng thuốc.
Nền tảng
Các phác đồ dựa trên dolutegravir, thường kết hợp dưới dạng tenofovir disoproxil fumarate, lamivudine, và dolutegravir (TLD), đã trở thành nền tảng của các chương trình điều trị kháng retrovirus (ARV) đầu tiên và nhiều phác đồ thứ hai trên toàn cầu do hiệu quả, khả năng chịu đựng, chi phí thấp hơn và rào cản di truyền cao đối với kháng thuốc. Các chương trình quốc tế được hỗ trợ bởi Kế hoạch Khẩn cấp của Tổng thống Mỹ về Hỗ trợ AIDS (PEPFAR) đã áp dụng rộng rãi TLD. Tuy nhiên, dữ liệu thực tế từ các nước có thu nhập thấp và trung bình là cần thiết để xác định kết quả vi-rút học dài hạn, tần suất và bối cảnh của sự xuất hiện kháng dolutegravir, và vai trò của tuân thủ khi bệnh nhân chuyển từ các phác đồ khác hoặc bắt đầu ARV mới.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu Advancing Clinical Therapeutics Globally (ACTG) A5381–Hakim là một nhóm nghiên cứu triển vọng được tiến hành tại 13 địa điểm được PEPFAR hỗ trợ ở Haiti, Kenya, Malawi, Nam Phi, Uganda và Zimbabwe từ ngày 28 tháng 10 năm 2019 đến ngày 27 tháng 9 năm 2022. Đối tượng tham gia từ 10 tuổi trở lên và hoặc khởi đầu hoặc chuyển sang TLD. Đối tượng tham gia được chia thành các nhóm như sau:
– Nhóm 1 (NNRTI → TLD): 1A có HIV-1 RNA >1000 bản sao/mL tại thời điểm chuyển; 1B có ≤1000 bản sao/mL tại thời điểm chuyển.
– Nhóm 2 (PI → TLD): 2A có HIV-1 RNA >1000 bản sao/mL tại thời điểm chuyển; 2B có ≤1000 bản sao/mL tại thời điểm chuyển.
– Nhóm 3: Người mới bắt đầu ARV khởi đầu TLD.
Kết quả chính bao gồm ức chế vi-rút (HIV-1 RNA ≤1000 bản sao/mL) trong 36 tháng, sự xuất hiện của các đột biến kháng dolutegravir, và các sự cố bất lợi. Tuân thủ được đánh giá khách quan trong một nghiên cứu phụ theo dõi case–control sử dụng nồng độ tenofovir diphosphate (TFV‑DP) trong các đốm máu khô (DBS).
Những phát hiện chính
Ghi danh và dân số:
1241 đối tượng tham gia đã được ghi danh; sau khi loại trừ, 1237 đối tượng được phân tích: nhóm 1A n=44, 1B n=425, 2A n=173, 2B n=416, và nhóm 3 n=179. Tổng thể, 65% là nữ và 35% là nam. Mười hai đối tượng (≈1%) ngừng sử dụng TLD do các sự cố bất lợi.
Ức chế vi-rút (HIV-1 RNA ≤1000 bản sao/mL):
– Nhóm 1A (chuyển từ NNRTI, thất bại tại thời điểm chuyển): 88% (37/42) ức chế sau 6 tháng; 76% (16/21) sau 24 tháng. Giải thích: nhiều người đạt được ức chế sau khi chuyển dù ban đầu thất bại, mặc dù số lượng nhỏ và tỷ lệ bỏ cuộc giảm độ chính xác theo thời gian.
– Nhóm 1B (chuyển từ NNRTI, ức chế tại thời điểm chuyển): 99% (380/384) sau 6 tháng; 98% (368/375) sau 24 tháng. Giải thích: việc chuyển những bệnh nhân đã được ức chế từ các phác đồ dựa trên NNRTI sang TLD giữ được tỷ lệ ức chế cao.
– Nhóm 2A (chuyển từ PI, thất bại tại thời điểm chuyển): 72% (118/165) sau 6 tháng; 70% (45/64) sau 24 tháng. Giải thích: tỷ lệ ức chế thấp hơn ở nhóm này so với những người chuyển từ phác đồ ức chế và những người mới bắt đầu ARV.
– Nhóm 2B (chuyển từ PI, ức chế tại thời điểm chuyển): 95% (376/395) sau 6 tháng; 93% (190/204) sau 24 tháng. Giải thích: tương tự như nhóm 1B, việc chuyển những bệnh nhân đang dùng PI và đã được ức chế giữ được ức chế ở hầu hết các đối tượng.
– Nhóm 3 (người mới bắt đầu ARV khởi đầu TLD): 90% (136/151) sau 6 tháng; 90% (128/143) sau 24 tháng. Giải thích: hiệu quả cao khi bắt đầu điều trị trong các chương trình thực tế.
Kết quả về kháng thuốc:
Các đột biến liên quan đến giảm khả năng tác động của dolutegravir đã được xác định ở ba đối tượng, tất cả đều thuộc nhóm 2A: các đột biến G118R và R263K (những đột biến này được biết là giảm khả năng tác động của các chất ức chế integrase và xuất hiện dưới áp lực chọn lọc). Không có đột biến kháng dolutegravir nào được phát hiện ở các nhóm khác trong quá trình theo dõi.
Nghiên cứu phụ về tuân thủ (TFV‑DP trong DBS):
Trong một phân tích case–control theo dõi (87 cặp case–control sau 6 tháng), nồng độ TFV‑DP thấp hơn đáng kể ở những người có HIV-1 RNA >1000 bản sao/mL so với những người có ≤1000 bản sao/mL (p<0·0001), chỉ ra rằng tuân thủ không đầy đủ tích lũy có liên quan mạnh mẽ với việc không ức chế vi-rút và, do đó, nguy cơ xuất hiện kháng thuốc.
An toàn:
Mười hai đối tượng ngừng sử dụng TLD do các sự cố bất lợi (≈1%); tổng thể, phác đồ được dung nạp tốt trong nhóm lớn này, dựa trên chương trình.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Việc duy trì ức chế sau khi chuyển hỗ trợ các khuyến nghị quốc tế hiện tại để chuyển đổi bệnh nhân đã được ức chế vi-rút trên các phác đồ cũ (dựa trên NNRTI hoặc PI) sang TLD. Tỷ lệ ức chế rất cao ở các nhóm 1B và 2B chứng minh rằng việc chuyển đổi là an toàn và hiệu quả ở cấp chương trình trong các bối cảnh đa dạng của các nước có thu nhập thấp và trung bình.
Tuy nhiên, sự kết hợp giữa tỷ lệ ức chế thấp hơn ở những người chuyển từ các phác đồ PI thất bại (nhóm 2A), bằng chứng khách quan về tuân thủ kém ở những người thất bại, và việc phát hiện các đột biến liên quan đến dolutegravir ở ba cá nhân như vậy làm nổi bật một lưu ý quan trọng. Mặc dù dolutegravir có rào cản di truyền cao hơn so với các chất ức chế integrase và NNRTI trước đây, kháng thuốc vẫn có thể xuất hiện khi áp dụng áp lực chọn lọc trong bối cảnh vi-rút máu kéo dài và tiếp xúc thuốc không đầy đủ. Kháng NRTI sẵn có hoặc tuân thủ không đủ đối với toàn bộ phác đồ có thể tạo ra điều kiện cho kháng integrase phát triển sau khi chuyển.
Từ góc độ vận hành, các phát hiện này đề xuất một con đường thực tế cho các chương trình:
– Tiếp tục chuyển đổi bệnh nhân đã được ức chế vi-rút sang TLD mà không cần chậm trễ, được hỗ trợ bởi việc theo dõi tải lượng vi-rút thường xuyên.
– Đối với bệnh nhân có xác nhận thất bại vi-rút tại thời điểm chuyển dự kiến, ưu tiên các can thiệp có mục tiêu trước hoặc tại thời điểm chuyển: hỗ trợ tuân thủ cường độ cao, đo tải lượng vi-rút lặp lại, và, nếu có, kiểm tra kháng thuốc để hướng dẫn lựa chọn phác đồ.
– Theo dõi chặt chẽ sau khi chuyển bất kỳ bệnh nhân nào có tải lượng vi-rút không ức chế gần đây; phát hiện sớm vi-rút máu kéo dài cho phép can thiệp tuân thủ kịp thời hoặc điều chỉnh phác đồ và hạn chế nguy cơ kháng thuốc xuất hiện.
Xem xét cơ chế
Các đột biến integrase được quan sát (G118R, R263K) đã được báo cáo giảm khả năng tác động của dolutegravir và có liên quan đến chi phí phù hợp với vi-rút — điều này có thể phần nào giải thích tại sao kháng dolutegravir vẫn còn tương đối hiếm. Tuy nhiên, dưới áp lực chọn lọc của sự tái tạo kéo dài với tiếp xúc thuốc không đầy đủ (ví dụ, nồng độ TFV‑DP dưới ngưỡng điều trị), các đột biến này có thể được chọn. Ngoài ra, nếu hoạt động của khung NRTI bị ảnh hưởng do kháng sẵn có, phác đồ hiệu quả trở nên gần giống như điều trị đơn dolutegravir, tăng thêm nguy cơ chọn lọc.
Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu
Điểm mạnh bao gồm thiết kế triển vọng đa địa điểm quy mô lớn trong các chương trình thực tế tại sáu quốc gia, đánh giá tuân thủ khách quan sử dụng TFV‑DP trong DBS, và theo dõi tải lượng vi-rút hệ thống lên đến 36 tháng. Các đặc điểm này tăng tính tổng quát hóa cho các chương trình ARV công cộng y tế trong các bối cảnh tương tự.
Hạn chế bao gồm kích thước nhóm nhỏ hơn cho một số so sánh (đặc biệt là nhóm 1A), mất theo dõi và ít đối tượng có tải lượng vi-rút trên điều trị tại các thời điểm sau, làm giảm độ chính xác, và thiết kế quan sát (không ngẫu nhiên) hạn chế các suy luận nhân quả. Chiến lược và thời gian kiểm tra kháng thuốc không được mô tả đầy đủ ở đây; do đó, việc phát hiện kháng thuốc có thể phụ thuộc vào ngưỡng lấy mẫu và thực hành kiểm tra. Cuối cùng, bối cảnh triển khai khác nhau giữa các địa điểm, và nguồn lực cho việc kiểm tra kháng thuốc thường xuyên bị hạn chế ở nhiều nơi, hạn chế việc áp dụng trực tiếp các phương pháp hướng dẫn bằng genotyp.
Kết luận
Nhóm nghiên cứu triển vọng ACTG A5381–Hakim cung cấp bằng chứng đáng tin cậy rằng TLD rất hiệu quả khi được sử dụng để thay thế các phác đồ cũ trong những người sống chung với HIV đã được ức chế vi-rút và trong những người mới bắt đầu ARV trong các chương trình được PEPFAR hỗ trợ. Tuy nhiên, các bác sĩ và chương trình cần cảnh giác với nguy cơ giảm ức chế và sự xuất hiện hiếm hoi của kháng dolutegravir khi chuyển bệnh nhân có vi-rút máu kéo dài, đặc biệt trong bối cảnh tuân thủ kém. Các can thiệp tuân thủ có mục tiêu, theo dõi tải lượng vi-rút sau khi chuyển một cách cẩn thận, và khả năng tiếp cận kiểm tra kháng thuốc khi có thể vẫn quan trọng để bảo vệ hiệu quả lâu dài của ARV dựa trên dolutegravir ở cấp quần thể.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Quỹ tài trợ: National Institutes of Health và PEPFAR (như được báo cáo trong nghiên cứu). ClinicalTrials.gov: không được chỉ định trong trích dẫn bản thảo được cung cấp.
Các tham khảo được chọn
1) Marc JB, McCarthy C, Wallis CL, et al.; ACTG A5381–Hakim Study Team. Kết quả vi-rút học và kháng thuốc đối với người sống chung với HIV khởi đầu hoặc chuyển sang tenofovir, lamivudine, và dolutegravir tại sáu quốc gia được PEPFAR hỗ trợ: một nghiên cứu nhóm triển vọng. Lancet HIV. 2025;12(12):e836–e849. doi:10.1016/S2352-3018(25)00162-6.
2) Tổ chức Y tế Thế giới. Hướng dẫn tổng hợp về phòng ngừa HIV, xét nghiệm, điều trị, cung cấp dịch vụ và theo dõi: khuyến nghị cho cách tiếp cận y tế công cộng (cập nhật 2021). Tổ chức Y tế Thế giới; 2021. (Cung cấp hướng dẫn hiện đại về việc sử dụng dolutegravir trong các bối cảnh có nguồn lực hạn chế.)
Lưu ý: Bạn đọc muốn tìm hiểu chi tiết về hoạt động và dữ liệu triển khai theo địa điểm nên tham khảo bản toàn văn của Lancet HIV và các phụ lục bổ sung để biết phương pháp, quy trình genotyping và kết quả theo địa điểm.