Điểm nổi bật
- Xạ trị lồng ngực củng cố (thoracic radiotherapy, TRT) phối hợp với điều trị duy trì atezolizumab không cải thiện thời gian sống toàn bộ ở ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) so với dùng atezolizumab đơn thuần.
- Liệu pháp phối hợp làm tăng đáng kể các biến cố bất lợi nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong, chủ yếu liên quan đến nhiễm trùng và biến chứng hô hấp.
- Suy giảm lympho bào do bức xạ được ghi nhận như một cơ chế tiềm tàng góp phần thúc đẩy nhiễm trùng và độc tính ở bệnh nhân nhận TRT.
- Việc áp dụng TRT ở ES-SCLC trong bối cảnh điều trị miễn dịch đòi hỏi lựa chọn bệnh nhân thận trọng và cần thêm nghiên cứu để xác định nhóm bệnh nhân có thể hưởng lợi mà không phải chịu nguy cơ quá mức.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer, SCLC) chiếm khoảng 15% số ca chẩn đoán ung thư phổi và được đặc trưng bởi tiến triển ác tính cùng di căn sớm. Ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng (ES-SCLC) bao gồm các trường hợp bệnh đã vượt ra ngoài giai đoạn khu trú và chủ yếu được điều trị bằng liệu pháp toàn thân. Điều trị hàng đầu hiện nay bao gồm phối hợp hóa trị nền platinum và điều trị duy trì miễn dịch, chẳng hạn atezolizumab, đã cho thấy lợi ích về sống còn. Mặc dù kiểm soát toàn thân đạt được, tiến triển bệnh trong lồng ngực vẫn thường gặp, dẫn đến bệnh suất và tử vong. Xạ trị lồng ngực củng cố (TRT) trước đây đã cho thấy lợi ích ở một số bệnh nhân được lựa chọn sau hóa trị bằng cách cải thiện kiểm soát tại chỗ và sống còn. Tuy nhiên, trong kỷ nguyên hóa trị – miễn dịch, giá trị cộng thêm và độ an toàn của TRT phối hợp với điều trị duy trì miễn dịch vẫn chưa rõ ràng, đặc biệt do nguy cơ chồng lấp độc tính và các tác động điều hòa miễn dịch. Vì vậy, thử nghiệm TREASURE nhằm giải quyết nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng là làm rõ liệu việc bổ sung TRT củng cố vào điều trị duy trì atezolizumab có cải thiện kết cục một cách an toàn ở ES-SCLC hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm TREASURE (ClinicalTrials.gov: NCT04462276) là một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở, pha 2 được tiến hành tại Đức và Áo. Tuyển chọn bệnh nhân diễn ra từ tháng 9 năm 2020 đến tháng 8 năm 2022; theo dõi hoàn tất vào tháng 9 năm 2024 và khóa số liệu vào tháng 4 năm 2025. Một cập nhật sống còn hậu nghiệm (post hoc) tiếp theo được thực hiện vào tháng 4 năm 2026.
Tiêu chí đưa vào nghiên cứu hướng đến bệnh nhân ES-SCLC có ít nhất bệnh ổn định sau hóa trị – miễn dịch tấn công với carboplatin, etoposide và atezolizumab. Người tham gia (N=68) được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 vào hai nhóm: Nhánh A nhận TRT củng cố (30 Gy trong 10 phân liều) đồng thời với điều trị duy trì atezolizumab, trong khi Nhánh B chỉ nhận điều trị duy trì atezolizumab.
Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống toàn bộ (overall survival, OS), được định nghĩa là thời gian từ lúc phân ngẫu nhiên đến khi tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. Các tiêu chí đánh giá phụ bao gồm thời gian sống không bệnh tiến triển (progression-free survival, PFS) và kết cục an toàn. Thử nghiệm đã bị dừng sớm do xuất hiện các lo ngại về an toàn.
Kết quả chính
Kết quả của thử nghiệm cho thấy việc bổ sung TRT củng cố vào điều trị duy trì atezolizumab không mang lại lợi thế sống còn ở quần thể ES-SCLC không chọn lọc. OS trung vị về mặt số học ngắn hơn ở nhóm phối hợp (6,7 tháng; KTC 95%, 5,1–9,0) so với nhóm chỉ dùng atezolizumab (13,4 tháng; KTC 95%, 10,7–17,5), mặc dù khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê (tỷ số nguy cơ [hazard ratio, HR], 1,55; KTC 95%, 0,90–2,69; P=0,34). PFS trung vị tương tự giữa hai nhóm (2,4 tháng ở nhóm phối hợp so với 2,6 tháng ở nhóm chỉ dùng atezolizumab; HR, 0,92; KTC 95%, 0,54–1,55; P=0,85).
Phân tích an toàn cho thấy tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse events, SAEs) tăng rõ rệt ở bệnh nhân nhận TRT cộng với điều trị miễn dịch (61,3%) so với điều trị miễn dịch đơn thuần (18,2%; P < 0,001). Các biến cố bất lợi gây tử vong xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm phối hợp (19,4% so với 3,0%; P=0,04), trong đó nhiễm trùng và rối loạn hô hấp chiếm đa số các biến chứng nặng. Các nghiên cứu cơ chế gợi ý rằng sự suy giảm lympho bào do bức xạ ở nhánh phối hợp có thể đã làm suy yếu miễn dịch chủ thể, khiến bệnh nhân dễ mắc nhiễm trùng hơn. Ngoài ra, những bệnh nhân xuất hiện biến cố tử vong có dung lượng khuếch tán khí carbon monoxide qua màng phế nang trong một nhịp thở (diffusing capacity for carbon monoxide, DLCO) thấp hơn, cho thấy dự trữ phổi giảm có thể làm tăng tính dễ tổn thương với độc tính phổi.
Đặc điểm ban đầu được cân bằng tốt giữa các nhóm và giữa những bệnh nhân có hoặc không có SAEs, do đó giảm thiểu ảnh hưởng nhiễu. Việc dừng thử nghiệm sớm được thúc đẩy bởi mối lo ngại về độc tính tăng cao đi kèm với việc không ghi nhận lợi ích sống còn.
Bình luận của chuyên gia
Những phát hiện này cho thấy sự phức tạp trong việc tích hợp xạ trị lồng ngực với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ở ES-SCLC. Mặc dù TRT trước đây có vai trò trong kiểm soát bệnh tại chỗ sau hóa trị, các tác động điều hòa miễn dịch của xạ trị cũng có thể làm suy giảm quần thể lympho bào vốn rất quan trọng đối với hiệu quả của điều trị miễn dịch. Độc tính nhiễm trùng và hô hấp nổi bật liên quan đến điều trị phối hợp nhấn mạnh nhu cầu lựa chọn bệnh nhân thận trọng, đặc biệt là đánh giá chức năng phổi nền và năng lực miễn dịch.
Đáng chú ý, việc thử nghiệm kết thúc sớm và cỡ mẫu hạn chế khiến không thể đưa ra kết luận dứt khoát. Tuy nhiên, các tín hiệu an toàn này đòi hỏi sự thận trọng. Các nghiên cứu tương lai có thể khảo sát các phác đồ liều xạ trị được cá thể hóa, các kỹ thuật xạ trị tiên tiến giúp bảo tồn nhu mô phổi lành, hoặc các chiến lược sắp xếp trình tự điều trị nhằm tối ưu hóa phục hồi miễn dịch. Các dấu ấn sinh học dự đoán khả năng hồi phục lympho bào hoặc dự trữ phổi có thể giúp xác định những bệnh nhân có thể hưởng lợi an toàn từ TRT củng cố.
Các hướng dẫn lâm sàng hiện nay vẫn ủng hộ TRT củng cố ở một số bệnh nhân ES-SCLC được chọn lọc sau hóa trị, nhưng việc bổ sung điều trị duy trì miễn dịch vẫn cần được nghiên cứu thêm trước khi trở thành thực hành thường quy.
Kết luận
Thử nghiệm pha 2 TREASURE cho thấy ở bệnh nhân ES-SCLC không chọn lọc, việc phối hợp xạ trị lồng ngực củng cố với điều trị duy trì atezolizumab làm tăng độc tính nặng và các biến cố bất lợi gây tử vong mà không cải thiện thời gian sống toàn bộ. Suy giảm lympho bào do bức xạ dường như làm suy yếu miễn dịch chủ thể, tạo điều kiện cho nhiễm trùng và biến chứng hô hấp. Các kết quả này nhấn mạnh sự cần thiết phải lựa chọn bệnh nhân thận trọng và tiếp tục nghiên cứu để xác định các phân nhóm bệnh nhân có thể hưởng lợi từ phối hợp xạ trị và điều trị miễn dịch với mức độ an toàn chấp nhận được.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm do nhà nghiên cứu khởi xướng này được tiến hành tại nhiều trung tâm ở Đức và Áo. Nghiên cứu được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã số NCT04462276.
Tài liệu tham khảo
1. Bozorgmehr F, Chung I, Behnisch R, et al. Consolidative Thoracic Radiotherapy With Atezolizumab Maintenance in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The Phase 2 TREASURE Randomized Clinical Trial (AIO-TRK-0320). JAMA Oncol. 2026 Jul 9. doi:10.1001/jamaoncol.2026.42424047.
2. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229.
3. Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: A phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;385(9962):36-42.
4. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929.
5. Palma DA, Olson R, Harrow S, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy Versus Standard of Care Palliative Treatment in Patients With Oligometastatic Cancers (SABR-COMET): A Randomised, Phase 2, Open-Label Trial. Lancet. 2019;393(10185):2051-2058.