Điểm nổi bật
Thử nghiệm quốc tế giai đoạn 3 SAFFRON quan trọng này đã so sánh osimertinib phối hợp với savolitinib với hóa trị platinum-pemetrexed ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển, có đột biến EGFR và biểu hiện quá mức hoặc khuếch đại MET sau khi bệnh tiến triển trên đơn trị liệu osimertinib. Điều trị phối hợp cải thiện có ý nghĩa thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) và thời gian sống toàn bộ (OS), với độ an toàn có thể kiểm soát, cho thấy giá trị điều trị của ức chế kép MET và EGFR ở nhóm bệnh nhân kháng trị này.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mang các đột biến hoạt hóa trong gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một phân nhóm của ung thư phổi đã đạt được nhiều tiến bộ điều trị nhờ các thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR (TKIs) như osimertinib. Mặc dù đáp ứng ban đầu với osimertinib, tình trạng kháng thuốc mắc phải cuối cùng vẫn xuất hiện, thường liên quan đến các cơ chế như khuếch đại gen MET hoặc biểu hiện quá mức protein MET. Khuếch đại MET kích hoạt các đường truyền tín hiệu đường vòng, vượt qua sự ức chế EGFR và thúc đẩy tiến triển khối u.
Hóa trị dựa trên platinum tiêu chuẩn thường được sử dụng sau khi bệnh tiến triển; tuy nhiên, kết quả vẫn chưa tối ưu. Do đó, các chiến lược phối hợp hợp lý nhằm đồng thời nhắm vào tín hiệu EGFR và MET được quan tâm hàng đầu để khắc phục kháng thuốc và cải thiện kết cục sống còn. Savolitinib, một thuốc ức chế MET-TKI mạnh và chọn lọc, khi phối hợp với osimertinib, mang lại một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn nhằm đồng thời nhắm vào cả hai tác nhân thúc đẩy ung thư ở bệnh nhân tiến triển trên đơn trị liệu osimertinib.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm SAFFRON là một nghiên cứu quốc tế, ngẫu nhiên, nhãn mở, giai đoạn 3, tuyển chọn bệnh nhân NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn, mang các đột biến EGFR nhạy cảm, và có tiến triển bệnh trong quá trình điều trị osimertinib. Bệnh nhân đủ điều kiện có biểu hiện quá mức MET (miễn dịch hóa mô 3+ trong ≥3 tế bào u) và/hoặc khuếch đại MET (≥5 bản sao gen trong ≥3 tế bào qua lai tại chỗ huỳnh quang).
Các đối tượng được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận либо osimertinib (80 mg/ngày) phối hợp savolitinib (300 mg, hai lần mỗi ngày) hoặc hóa trị platinum-pemetrexed tiêm tĩnh mạch tiêu chuẩn. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) được đánh giá bởi hội đồng đánh giá trung tâm độc lập, làm mù với nhà nghiên cứu. Các tiêu chí phụ bao gồm thời gian sống toàn bộ (OS) và hồ sơ an toàn.
Kết quả chính
Trong số 1746 bệnh nhân được sàng lọc, 338 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên (171 vào nhóm osimertinib-savolitinib và 167 vào nhóm platinum-pemetrexed). Điều trị phối hợp cải thiện có ý nghĩa thời gian sống không bệnh tiến triển trung vị so với hóa trị, với tỷ số nguy cơ (HR) là 0,55 (KTC 95%, 0,42-0,72; P < 0,001), tương ứng với giảm 45% nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong.
Tại thời điểm 12 tháng, tỷ lệ PFS là 36% ở nhóm osimertinib-savolitinib so với 10% ở nhóm hóa trị. Hơn nữa, phối hợp này còn đạt được thời gian sống toàn bộ dài hơn có ý nghĩa, với HR là 0,68 (KTC 95%, 0,50-0,91; P = 0,01). Ước tính OS sau 12 tháng là 70% ở nhóm phối hợp so với 53% ở nhóm hóa trị.
Hồ sơ an toàn giữa hai nhóm tương đối tương đồng. Các biến cố bất lợi (AEs) thường gặp nhất ở nhóm phối hợp gồm phù ngoại biên (49%), thiếu máu (26%) và tiêu chảy (26%). Các AEs độ 3 trở lên xảy ra ở 64% bệnh nhân dùng osimertinib-savolitinib so với 63% ở nhóm hóa trị, cho thấy độc tính có thể kiểm soát được. Những kết quả này nhấn mạnh tỷ lệ lợi ích-nguy cơ thuận lợi của chiến lược ức chế kép MET và EGFR.
Bình luận của chuyên gia
Phương pháp nghiên cứu chặt chẽ và kết quả sống còn tích cực của thử nghiệm SAFFRON xác lập osimertinib phối hợp savolitinib như một lựa chọn tiêu chuẩn mới cho bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR và cơ chế kháng thuốc qua MET sau osimertinib. Phối hợp này đáp ứng một nhu cầu chưa được thỏa mãn đáng kể bằng cách khắc phục hiệu quả tình trạng kháng thuốc mắc phải qua trung gian MET, vốn là một cơ chế ngày càng được công nhận góp phần vào thất bại điều trị.
Hạn chế bao gồm thiết kế nhãn mở, có thể gây sai lệch ở một số tiêu chí phụ; tuy nhiên, tiêu chí PFS chính đã được đánh giá mù bởi hội đồng trung tâm, và tất cả các tiêu chí hiệu quả đều cho thấy ý nghĩa thống kê và lâm sàng. Các nghiên cứu trong tương lai nên khảo sát các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng tối ưu và các cơ chế kháng thuốc xuất hiện sau điều trị phối hợp.
Các hiểu biết cơ chế làm nổi bật giá trị của việc ức chế đồng thời các con đường EGFR và MET để ngăn chặn các vòng tín hiệu bù trừ và tăng cường kiểm soát khối u bền vững. Những kết quả này gợi ý rằng việc xét nghiệm thường quy các bất thường MET khi xuất hiện kháng thuốc mắc phải là rất quan trọng để định hướng chiến lược điều trị chính xác trong NSCLC có đột biến EGFR.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 3 SAFFRON cho thấy osimertinib phối hợp savolitinib cải thiện có ý nghĩa thời gian sống không bệnh tiến triển và thời gian sống toàn bộ so với hóa trị platinum-pemetrexed ở bệnh nhân NSCLC tiến triển có đột biến EGFR, đồng thời có biểu hiện quá mức hoặc khuếch đại MET sau khi bệnh tiến triển trên osimertinib. Cách tiếp cận nhắm trúng đích kép này mang lại một mô hình điều trị hiệu quả, dung nạp được ở quần thể bệnh nhân khó điều trị, qua đó củng cố nhu cầu tái đặc trưng phân tử tại thời điểm kháng thuốc để cá thể hóa các dòng điều trị tiếp theo.
Dựa trên các dữ liệu thuyết phục này, phối hợp osimertinib-savolitinib nên được xem xét như một tiêu chuẩn điều trị mới cho các bệnh nhân phù hợp, đồng thời cần tiếp tục nghiên cứu để tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân và kiểm soát sự tiến hóa của cơ chế kháng thuốc.
Đài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được AstraZeneca tài trợ. Số đăng ký thử nghiệm lâm sàng là NCT05261399 (thử nghiệm SAFFRON).
Reference
Lu S, Girard N, Yang JC, Shepherd FA, Dong X, Arulananda S, Metro G, Hayashi H, Bonanno L, Kim YJ, Liu Z, Ahn MJ, Sun Y, Le TV, Novello S, Kim SW, Zhao Y, Nguyen P, Brandão M, Wang Y, Haigentz M, Misch D, Provencio Pulla M, Huang WT, Baldotto C, Tatangelo M, Lindsay CR, Hartmaier RJ, Lolo R, Swaminathan B, Gont A, Esposito FM, Okuma Y; SAFFRON Investigators. Osimertinib-Savolitinib in Advanced NSCLC after Progression during EGFR-TKI Therapy. N Engl J Med. 2026 Oct 25. doi: 10.1056/NEJMoa2611335. Epub ahead of print. PMID: 42929693.
