Nhấn mạnh
Việc điều trị trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật bằng camrelizumab kết hợp với rivoceranib đã kéo dài đáng kể thời gian sống không sự kiện (EFS) ở bệnh nhân ung thư gan tế bào (HCC) có nguy cơ trung bình hoặc cao tái phát. Tỷ lệ phản ứng bệnh lý chính (MPR) tăng đáng kể khi sử dụng liệu pháp kết hợp so với chỉ phẫu thuật. Liệu pháp kết hợp có hồ sơ an toàn có thể kiểm soát, hỗ trợ vai trò của nó như một tiêu chuẩn mới tiềm năng trong quản lý HCC có nguy cơ cao tái phát.
Nền tảng nghiên cứu
Ung thư gan tế bào là một nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới, với phẫu thuật cắt bỏ vẫn là một lựa chọn có khả năng chữa khỏi cho bệnh nhân ở giai đoạn sớm hoặc có thể phẫu thuật. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật cao, đặc biệt là ở bệnh nhân có nguy cơ trung bình đến cao tái phát, hạn chế cải thiện tỷ lệ sống tổng thể. Những tiến bộ trong điều trị toàn thân, bao gồm các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và các chất chống hình thành mạch máu, đã cách mạng hóa điều trị ở giai đoạn HCC tiên tiến nhưng chưa được thiết lập tốt trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật.
Lý do tích hợp liệu pháp miễn dịch và liệu pháp đích trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật xuất phát từ cơ chế bổ sung của chúng: ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại khối u, trong khi ức chế VEGFR2 thông qua rivoceranib ngăn chặn hình thành mạch máu khối u, có thể giảm bệnh di căn vi thể và tái phát khối u sau phẫu thuật. Thử nghiệm CARES-009 giai đoạn 3 đã được thực hiện để đánh giá liệu chiến lược này có thể cải thiện kết quả lâm sàng khi kết hợp với cắt bỏ triệt để ở bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao hay không.
Thiết kế nghiên cứu
CARES-009 là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 mở nhãn, ngẫu nhiên, đa trung tâm (ClinicalTrials.gov ID: NCT04521153) tuyển chọn 294 bệnh nhân ung thư gan tế bào có thể phẫu thuật được phân loại là giai đoạn Ib–IIIa theo phân loại ung thư gan Trung Quốc (CNLC). Điều kiện đủ tiêu chuẩn bao gồm bệnh nhân có khối u BCLC giai đoạn A lớn hơn 5 cm, BCLC giai đoạn B, hoặc BCLC giai đoạn C không có xâm lấn tĩnh mạch cửa chính hoặc di căn ngoài gan, phản ánh một nhóm có nguy cơ trung bình đến cao.
Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận hoặc liệu pháp camrelizumab và rivoceranib trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật kết hợp với phẫu thuật hoặc chỉ phẫu thuật. Các yếu tố phân tầng bao gồm giai đoạn CNLC và tình trạng nhiễm virus viêm gan B (HBV). Liệu pháp trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật bao gồm hai chu kỳ neoadjuvant camrelizumab (200 mg tiêm tĩnh mạch mỗi hai tuần) với rivoceranib uống (250 mg mỗi ngày), sau đó là phẫu thuật cắt bỏ, và sau đó ít nhất sáu chu kỳ liệu pháp adjuvant camrelizumab (200 mg mỗi ba tuần) cộng với rivoceranib (250 mg mỗi ngày).
Nhóm phẫu thuật tiến hành cắt bỏ ngay từ đầu mà không có liệu pháp toàn thân. Điểm cuối chính là thời gian sống không sự kiện (EFS) được đánh giá bởi nhà nghiên cứu theo Tiêu chuẩn Đánh giá Phản ứng trong Ung thư rắn phiên bản 1.1 (RECIST v1.1). Các điểm cuối phụ bao gồm phản ứng bệnh lý chính (MPR), được định nghĩa là 50% hoặc ít hơn tế bào khối u còn sống sót trong các mẫu đã cắt bỏ, và thời gian sống tổng thể (OS). EFS cũng được đánh giá bởi ủy ban đánh giá độc lập mù (BIRC) để giảm thiểu thiên lệch.
Kết quả chính
Tại phân tích tạm thời theo quy định với thời gian theo dõi trung bình là 21,3 tháng, đã quan sát thấy những cải thiện đáng kể ở nhóm điều trị trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật so với chỉ phẫu thuật. Thời gian sống không sự kiện được đánh giá bởi nhà nghiên cứu kéo dài đáng kể tại 42,1 tháng so với 19,4 tháng ở nhóm đối chứng (tỷ số nguy cơ [HR], 0,59; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,41–0,85; P=0,004). Ranh giới ý nghĩa 0,015 bị bỏ lỡ một cách nhỏ; tuy nhiên, giá trị P vẫn chỉ ra bằng chứng thống kê mạnh mẽ ủng hộ can thiệp.
Đánh giá độc lập mù xác nhận đánh giá của nhà nghiên cứu với HR là 0,63 (95% CI, 0,44–0,90), xác nhận sức mạnh của lợi ích về sinh tồn. Quan trọng hơn, tỷ lệ MPR cao hơn đáng kể ở nhóm điều trị trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật, với 35,1% đạt MPR so với 7,5% ở nhóm phẫu thuật (P<0,001). Phản ứng bệnh lý hoàn toàn, mặc dù hiếm gặp, được quan sát ở 3,4% bệnh nhân nhận liệu pháp kết hợp.
Dữ liệu về thời gian sống tổng thể vẫn chưa chín muồi, với chỉ 39 sự kiện được ghi nhận cho đến nay, cản trở kết luận chắc chắn về lợi ích sống. Phân tích an toàn tiết lộ các tác dụng phụ liên quan đến điều trị cấp độ 3 hoặc cao hơn ở 37,6% bệnh nhân được điều trị bằng camrelizumab và rivoceranib. Những độc tính này phù hợp với hồ sơ đã biết của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và chất ức chế VEGFR2 và được coi là có thể kiểm soát trong ngữ cảnh giai đoạn trước và sau phẫu thuật.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm CARES-009 mang lại tiến bộ đáng kể trong quản lý giai đoạn trước và sau phẫu thuật của HCC có nguy cơ trung bình hoặc cao tái phát. Sự cải thiện được quan sát về EFS và tỷ lệ MPR cao cho thấy khả năng kiểm soát khối u vượt trội so với chỉ phẫu thuật, nhấn mạnh tiềm năng của các kết hợp liệu pháp miễn dịch-đích neoadjuvant và adjuvant.
Từ góc độ cơ chế, ức chế PD-1 của camrelizumab có thể tái kích hoạt các tế bào T mệt mỏi trong môi trường vi mô khối u, thúc đẩy tiêu diệt khối u do miễn dịch, trong khi ức chế VEGFR2 của rivoceranib không chỉ phá vỡ quá trình hình thành mạch máu mà còn có thể chuẩn hóa cấu trúc mạch máu khối u, tăng cường xâm nhập của tế bào miễn dịch. Hiệu ứng kép này có thể là nền tảng của tác động đồng thời đối với phản ứng bệnh lý và kết quả sinh tồn.
Tuy nhiên, một số hạn chế cần xem xét. Thời gian theo dõi trung bình tương đối ngắn đòi hỏi thận trọng khi diễn giải hiệu quả và an toàn dài hạn. Ngoài ra, khả năng áp dụng rộng rãi cho các dân số có bệnh viêm gan B và các nguyên nhân khác cần được điều tra thêm. Cuối cùng, sự chín muỗn của dữ liệu về thời gian sống tổng thể và đánh giá chất lượng cuộc sống sẽ rất quan trọng để xác định đầy đủ giá trị điều trị của phương pháp tiếp cận này.
Kết luận
Thử nghiệm CARES-009 giai đoạn 3 cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng camrelizumab kết hợp với rivoceranib trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật cải thiện đáng kể thời gian sống không sự kiện và tỷ lệ phản ứng bệnh lý chính so với chỉ phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư gan tế bào có nguy cơ trung bình hoặc cao tái phát. Những phát hiện này hỗ trợ việc tích hợp liệu pháp miễn dịch và liệu pháp đích trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật vào phác đồ điều trị cho bệnh nhân được chọn, có thể biến đổi quản lý HCC có nguy cơ cao tái phát.
Hướng nghiên cứu trong tương lai bao gồm theo dõi lâu dài cho phân tích thời gian sống tổng thể, đánh giá ở các nhóm bệnh nhân rộng hơn, và khám phá các chiến lược dựa trên dấu ấn sinh học để cá nhân hóa can thiệp trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật.
Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm CARES-009 được tài trợ bởi các nhà nghiên cứu hợp tác với các đối tác dược phẩm phát triển camrelizumab và rivoceranib. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov dưới số hiệu NCT04521153.
Tài liệu tham khảo
1. Zhou J, et al. Camrelizumab và rivoceranib trong giai đoạn trước và sau phẫu thuật so với chỉ phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư gan tế bào có nguy cơ trung bình hoặc cao tái phát: Thử nghiệm CARES-009 giai đoạn 3. Được trình bày tại Đại hội Hiệp hội Ung thư Y khoa Châu Âu (ESMO) 2025; 17-21 tháng 10, 2025. Abstract #1470O.
2. Llovet JM, et al. Ung thư gan tế bào. Nat Rev Dis Primers. 2021 Feb 25;7(1):6.
3. Finn RS, et al. Atezolizumab và bevacizumab trong ung thư gan tế bào không thể phẫu thuật. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905.