Kết quả cuối cùng pha II: Azacitidine phối hợp ruxolitinib cho thấy triển vọng trong điều trị xơ tủy xương

Điểm nổi bật

• Nghiên cứu pha II cuối cùng về azacitidine phối hợp với ruxolitinib cho thấy tỷ lệ đáp ứng объектив 72% ở bệnh nhân xơ tủy xương (myelofibrosis).
• Phối hợp azacitidine, một tác nhân giảm methyl hóa, với chất ức chế JAK1/2 ruxolitinib có thể cải thiện kiểm soát bệnh vượt ra ngoài tác dụng giảm triệu chứng mà đơn trị liệu ruxolitinib mang lại.
• Phác đồ này cho thấy hồ sơ an toàn chấp nhận được, với thời gian duy trì đáp ứng đầy hứa hẹn trong thời gian theo dõi trung vị 28 tháng.

Bối cảnh nghiên cứu

Xơ tủy xương (myelofibrosis, MF) là một tân sinh tủy tăng sinh mạn tính, đặc trưng bởi sự tăng sinh dòng vô tính của tế bào gốc tạo máu, xơ hóa tủy xương lan tỏa và tạo máu ngoài tủy. Về lâm sàng, bệnh biểu hiện bằng các triệu chứng nặng nề như lách to, thiếu máu, triệu chứng toàn thân và suy tủy tiến triển. Điều trị chuẩn hiện nay thường tập trung vào các chất ức chế JAK2 như ruxolitinib, có hiệu quả trong việc giảm lách to và gánh nặng triệu chứng, nhưng tác động hạn chế lên việc thay đổi diễn tiến bệnh hoặc giảm gánh nặng dòng vô tính ác tính. Hơn nữa, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn tiến triển bệnh hoặc đáp ứng dưới tối ưu, cho thấy nhu cầu cấp thiết về các chiến lược điều trị tốt hơn.

Azacitidine, một tác nhân giảm methyl hóa, có hoạt tính trong các ác tính dòng tủy và được giả thuyết có tác dụng chống u thông qua điều hòa biểu sinh, từ đó có thể nhắm vào dòng vô tính ác tính và làm thay đổi tình trạng xơ hóa tủy xương. Phối hợp azacitidine với ruxolitinib có thể tạo tác dụng hiệp đồng nhằm tăng cường tác động điều biến bệnh trong khi vẫn duy trì kiểm soát triệu chứng.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một thử nghiệm lâm sàng pha II, đơn nhánh, được tiến hành từ tháng 3 năm 2013 đến tháng 10 năm 2021, tuyển chọn 61 bệnh nhân xơ tủy xương để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp phối hợp azacitidine (AZA) và ruxolitinib (RUX). Tuổi trung vị của bệnh nhân là 66 tuổi (dao động 46-87). Đa số bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu thuộc giai đoạn mạn tính của bệnh (<20% blast tủy xương).

Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) theo định nghĩa của International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) criteria. Các tiêu chí phụ bao gồm thời gian duy trì đáp ứng, cải thiện triệu chứng, giảm kích thước lách, thời gian sống còn toàn bộ và hồ sơ an toàn.

Điều trị bao gồm ruxolitinib dùng đường uống theo lịch liều chuẩn, phối hợp với azacitidine tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch với liều chuẩn, được sử dụng theo chu kỳ.

Kết quả chính

Phân tích cuối cùng bao gồm toàn bộ 61 bệnh nhân với thời gian theo dõi trung vị 28 tháng. Liệu pháp phối hợp đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan 72%, xác nhận kết quả phân tích tạm thời trên 46 bệnh nhân. ORR này tốt hơn so với tỷ lệ đáp ứng thường ghi nhận trong các thử nghiệm đơn trị liệu với ruxolitinib, vốn chủ yếu báo cáo đáp ứng về triệu chứng và lách, nhưng hạn chế về lui bệnh huyết học hoàn toàn hoặc một phần.

Trong số các bệnh nhân đáp ứng, nhiều người ghi nhận giảm rõ rệt lách to và cải thiện các triệu chứng toàn thân. Đáng chú ý, phối hợp này cho thấy tiềm năng cải thiện về hình thái tủy xương và mức độ xơ hóa, gợi ý khả năng có tác động điều biến bệnh.

Hồ sơ an toàn ở mức có thể kiểm soát; các biến cố bất lợi phù hợp với tác dụng đã biết của cả hai thuốc, bao gồm giảm tế bào máu (thiếu máu, giảm tiểu cầu), triệu chứng tiêu hóa và nhiễm trùng. Không ghi nhận tín hiệu an toàn mới khi phối hợp hai thuốc.

Phân tích dưới nhóm cho thấy bệnh nhân có số blast nền thấp hơn đáp ứng tốt hơn, phù hợp với nhận định rằng giai đoạn bệnh sớm hơn dễ đáp ứng với can thiệp biểu sinh hơn.

Ý kiến chuyên gia

Những phát hiện này nhấn mạnh tiềm năng điều trị của việc phối hợp liệu pháp biểu sinh với ức chế JAK mục tiêu trong xơ tủy xương. Bằng cách tác động vào các cơ chế sinh bệnh khác nhau — rối loạn điều hòa đường truyền tín hiệu JAK-STAT và methyl hóa bất thường — chiến lược này có thể vượt ra ngoài việc giảm nhẹ triệu chứng để đạt được các lui bệnh sâu hơn.

Tuy nhiên, nghiên cứu có hạn chế là thiết kế đơn nhánh, không có nhóm đối chứng, có thể gây sai lệch trong đánh giá đáp ứng. Ngoài ra, cần thời gian theo dõi dài hơn để xác định ảnh hưởng lên thời gian sống còn toàn bộ và tiến triển thành bệnh bạch cầu cấp dòng tủy.

Các hướng dẫn điều trị MF hiện nay công nhận ruxolitinib là liệu pháp hàng đầu ở tuyến đầu, nhưng chưa khuyến cáo thường quy các chiến lược phối hợp với liệu pháp biểu sinh. Nghiên cứu này cung cấp cơ sở cho các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng tiếp theo nhằm xác định vai trò của azacitidine phối hợp ruxolitinib.

Kết luận

Phối hợp azacitidine và ruxolitinib cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan cao và hồ sơ an toàn chấp nhận được trong nghiên cứu pha II ở bệnh nhân xơ tủy xương, gợi ý lợi ích lâm sàng vượt trội so với đơn trị liệu bằng chất ức chế JAK. Các dữ liệu này ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu chiến lược phối hợp này nhằm cải thiện kiểm soát bệnh và kết cục của bệnh nhân xơ tủy xương.

Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào so sánh ngẫu nhiên, lựa chọn bệnh nhân dựa trên biomarker và các kết cục sống còn dài hạn để xác thực và tối ưu hóa mô hình điều trị đầy hứa hẹn này.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thông tin chi tiết về tài trợ nghiên cứu và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được cung cấp trong tóm tắt bài viết gốc, nhưng có thể tra cứu trong toàn văn bài báo hoặc cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Arora S, Senapati J, Chu V, et al. Final results of a phase II study of the combination of azacitidine and ruxolitinib in patients with myelofibrosis. Haematologica. 2026; PMID: 42657929.

2. Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative Neoplasms: Molecular Pathophysiology, Essential Clinical Understanding, and Treatment Strategies. Mayo Clin Proc. 2011;86(9): 867-881.

3. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807.

4. Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-232.