Biến đổi lâm sàng của Axicabtagene Ciloleucel: Từ liệu pháp cứu chữa đến tiêu chuẩn điều trị hàng đầu thứ hai

Những điểm nổi bật

• Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel) đã chuyển từ liệu pháp cứu chữa thứ ba thành tiêu chuẩn điều trị hàng đầu thứ hai cho lymphoma B tế bào lớn nguy cơ cao (LBCL).
• Thử nghiệm ZUMA-7 đã chứng minh cải thiện đáng kể về thời gian sống không biến cố (EFS) so với tiêu chuẩn lâu dài là hóa trị cứu chữa dựa trên bạch kim và cấy ghép tế bào gốc tự thân (ASCT).
• Theo dõi dài hạn từ thử nghiệm ZUMA-1 xác nhận tiềm năng chữa khỏi chức năng, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm vượt quá 40% ở bệnh nhân kháng trị trước đó.
• Các chỉ định mở rộng bao gồm lymphoma tế bào màng tái phát/kháng trị (ZUMA-2) và lymphoma tủy tế bào indolent (ZUMA-5).

Nền tảng

Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) là liệu pháp tế bào T chimeric antigen receptor (CAR) tự thân chống CD19 sử dụng miền đồng kích thích CD28.自从2017年首次获得FDA批准以来，Axi-cel已经重塑了侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗格局。数十年来，复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者面临极差的预后，尤其是那些初次难治或在一线化疗免疫治疗后12个月内复发的患者。对于能够诱导持久缓解的疗法的需求未得到满足，导致ZUMA试验项目的快速临床开发，该项目现已扩展到各种疾病亚型和治疗线。

主要内容

基础：ZUMA-1和长期耐久性

关键的ZUMA-1（NCT02348216）1/2期试验是Axi-cel监管批准的基础。该研究招募了难治性LBCL患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）和转化滤泡性淋巴瘤（TFL）。

在主要分析中，Axi-cel实现了82%的客观缓解率（ORR）和54%的完全缓解（CR）率。2022年公布的最新5年随访数据显示，中位总生存期（OS）为25.8个月，5年OS率为42.6%。至关重要的是，12或24个月时达到CR的患者中有92%在5年后仍然存活且无病，这表明对相当一部分患者而言，Axi-cel提供了功能上的治愈。

重新定义第二线标准：ZUMA-7

血液肿瘤学中最重大的发展之一是ZUMA-7（NCT03391466）试验。这项3期随机对照试验直接比较了Axi-cel与标准治疗（SoC）——对于在一线治疗后12个月内复发的LBCL患者，进行二线化疗免疫治疗后高剂量化疗和ASCT。

结果显示，Axi-cel组的中位EFS为8.3个月，而SoC组为2.0个月。24个月时，Axi-cel组的EFS率为41%，而SoC组为16%（HR 0.40；P < 0.001）。此外，在2023年ASCO会议上公布的OS分析显示，尽管交叉率很高，但Axi-cel组的OS有统计学显著改善，巩固了Axi-cel作为早期复发或初次难治性LBCL首选二线治疗的地位。

扩展到套细胞和惰性淋巴瘤

Axi-cel在其他B细胞恶性肿瘤中也表现出显著的疗效：

• 套细胞淋巴瘤（ZUMA-2）：在ZUMA-2（NCT02601313）试验中，接受过BTK抑制剂治疗失败的R/R MCL患者接受了Axi-cel。ORR为93%，CR率为67%。这些结果为预期生存期不到6个月的患者群体提供了一线希望。
• 惰性淋巴瘤（ZUMA-5）：ZUMA-5试验调查了Axi-cel在R/R滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）中的应用。对于FL，ORR为94%，CR率为79%。主要分析时中位无进展生存期（PFS）尚未达到，表明高效力CAR-T可以为惰性疾病提供持久的反应。

转向一线高危治疗：ZUMA-12

ZUMA-12（NCT03761836）试验代表了当前的前沿，调查了Axi-cel作为高危LBCL患者一线治疗的一部分（由双重/三重打击状态或高IPI评分定义）。初步结果显示ORR为89%，CR率为78%。如果这些反应被证明是持久的，可能会导致一种范式转变，即在传统化疗引起的耐药性发展之前使用CAR-T。

专家评论

Axi-cel的成功与其CD28共刺激域密切相关，后者促进了T细胞的快速扩增和强大的效应功能。然而，这也伴随着独特的毒性特征，包括与4-1BB为基础的CAR-T如Lisocabtagene maraleucel相比，高剂量细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率较高。

专家共识现在强调更早的干预。ZUMA-7的数据基本上推翻了长期以来认为ASCT是高危患者最佳二线选择的观点。然而，物流挑战依然存在，包括3-4周的制造“静脉到静脉”时间，这对病情迅速进展的患者来说可能是一个障碍。未来的研究必须解决抗原逃逸（CD19丢失）和导致晚期复发的免疫抑制肿瘤微环境问题。

结论

Axicabtagene ciloleucel已经从最后手段的临床试验干预演变为现代淋巴瘤管理的基石。其在二线治疗中证明的OS获益和在三线治疗中持久的5年数据为即将出现的细胞和双特异性疗法设定了高标准。正在进行的一线应用和毒性减轻研究可能会在未来几年进一步优化其临床效用。

参考文献

• Neelapu SS, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544. PMID: 29226797
• Locke FL, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):640-654. PMID: 34891533
• Wang M, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020;382(14):1331-1342. PMID: 32101561
• Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):91-103. PMID: 34895487