Điểm nhấn
Thử nghiệm pha 3 evERA cho thấy phác đồ uống hoàn toàn gồm giredestrant phối hợp với everolimus kéo dài đáng kể thời gian sống không tiến triển (progression-free survival, PFS) so với các liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn phối hợp everolimus ở bệnh nhân ung thư vú tiến triển dương tính với thụ thể estrogen (ER), âm tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) sau khi đã tiến triển khi điều trị bằng thuốc ức chế cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) trước đó. Lợi ích này rõ rệt nhất ở các khối u mang đột biến ESR1. Hồ sơ an toàn của hai phác đồ nhìn chung tương đương, trong đó viêm miệng, tiêu chảy và thiếu máu là các biến cố bất lợi thường gặp nhất.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen (ER), âm tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HER2) chiếm một tỷ lệ lớn trong nhóm ung thư vú tiến triển. Liệu pháp nội tiết vẫn là nền tảng điều trị; tuy nhiên, kháng thuốc mắc phải rất thường gặp, đặc biệt trong bối cảnh đã điều trị trước đó bằng thuốc ức chế cyclin-dependent kinase 4 và 6 (CDK4/6). Đột biến gen ESR1, gen mã hóa thụ thể estrogen, góp phần gây kháng nội tiết bằng cách hoạt hóa liên tục tín hiệu ER. Ngoài ra, hoạt hóa con đường phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-AKT-mammalian target of rapamycin (mTOR) cũng thúc đẩy các cơ chế kháng trị.
Everolimus, một thuốc ức chế mTOR, trước đây đã được phê duyệt để khắc phục tình trạng kháng nội tiết bằng cách tác động vào con đường PI3K-AKT-mTOR. Giredestrant là một thuốc thoái biến thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen receptor degrader, SERD) mới, nhằm vượt qua các đột biến ESR1 và ức chế tín hiệu ER hiệu quả hơn so với các tác nhân nội tiết truyền thống. Phối hợp giredestrant với everolimus có thể đồng thời ức chế cả con đường ER và mTOR, từ đó cải thiện kết quả điều trị ở quần thể bệnh nhân kháng trị này.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở nhãn, pha 3 này tuyển chọn bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn, dương tính với ER và âm tính với HER2, có tiến triển bệnh sau điều trị bằng thuốc ức chế CDK4/6 phối hợp với liệu pháp nội tiết. Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận hoặc giredestrant phối hợp everolimus, hoặc liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn (exemestane, fulvestrant hoặc tamoxifen) phối hợp everolimus. Cả hai phác đồ đều được dùng đường uống.
Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống không tiến triển (PFS) do nhà nghiên cứu đánh giá, được phân tích trước tiên ở phân nhóm bệnh nhân có khối u mang đột biến ESR1 và sau đó ở toàn bộ quần thể nghiên cứu. Tính an toàn và khả năng dung nạp là các tiêu chí đánh giá thứ phát.
Kết quả chính
Tổng cộng 373 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên: 183 bệnh nhân ở nhánh giredestrant-everolimus và 190 bệnh nhân ở nhánh liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn-everolimus. Trong số 207 bệnh nhân có khối u mang đột biến ESR1, thời gian sống không tiến triển trung vị dài hơn đáng kể ở nhóm giredestrant-everolimus, đạt 10,0 tháng so với 5,5 tháng ở nhóm liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn-everolimus (tỷ số nguy cơ [hazard ratio, HR] đối với tiến triển hoặc tử vong, 0,38; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,27 đến 0,54; P<0,001).
Trong toàn bộ quần thể nghiên cứu, thời gian sống không tiến triển trung vị là 8,8 tháng ở nhóm giredestrant-everolimus và 5,5 tháng ở nhóm liệu pháp tiêu chuẩn-everolimus (HR, 0,56; CI 95%, 0,44 đến 0,71; P<0,001). Kết quả này cho thấy mức cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và có ý nghĩa thống kê, nghiêng về phối hợp giredestrant với everolimus.
Hồ sơ an toàn giữa hai nhóm nhìn chung tương tự nhau. Tác dụng ngoại ý ở mọi mức độ xảy ra ở 98,9% bệnh nhân dùng giredestrant-everolimus và 96,8% bệnh nhân dùng liệu pháp tiêu chuẩn-everolimus. Các tác dụng ngoại ý thường gặp nhất là viêm miệng (47,3% so với 48,9%), tiêu chảy (26,9% so với 22,6%) và thiếu máu (23,6% so với 21,0%). Những tác dụng này phù hợp với tác dụng của nhóm đã biết của các thuốc ức chế mTOR và SERD.
Nhận định của chuyên gia
Thử nghiệm này cung cấp bằng chứng vững chắc ủng hộ phối hợp giredestrant với everolimus nhằm vượt qua tình trạng kháng nội tiết ở bệnh nhân ung thư vú tiến triển dương tính với ER, âm tính với HER2, đặc biệt khi có đột biến ESR1. Mức cải thiện rõ rệt của PFS nhấn mạnh lợi ích của việc ức chế kép các con đường ER và mTOR, qua đó giải quyết các cơ chế phân tử then chốt gây kháng thuốc sau điều trị bằng thuốc ức chế CDK4/6.
Việc cả hai thuốc đều dùng đường uống giúp tăng tính thuận tiện cho người bệnh và cải thiện tuân thủ so với các phác đồ cần tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch. Các nghiên cứu trước đây đã cho thấy hiệu quả hạn chế của các liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn khi phối hợp với everolimus ở quần thể tương tự, qua đó càng làm nổi bật ưu thế của chiến lược mới này.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế mở nhãn và việc dựa vào PFS do nhà nghiên cứu đánh giá mà không có đọc phim trung tâm độc lập, điều này có thể đưa vào một mức độ sai lệch nhất định. Cần thêm thời gian theo dõi và dữ liệu sống còn toàn bộ để xác nhận lợi ích dài hạn. Ngoài ra, tỷ lệ mắc và cách xử trí viêm miệng vẫn là những vấn đề quan trọng cần được cân nhắc nhằm tối ưu hóa chất lượng sống của người bệnh.
Về mặt sinh học, hiệu quả ở các khối u mang đột biến ESR1 phù hợp với hoạt tính thoái biến ER vượt trội của giredestrant, tác động trực tiếp vào các đột biến tín hiệu ER không phụ thuộc ligand vốn gây kháng trị.
Kết luận
Thử nghiệm pha 3 evERA xác lập giredestrant phối hợp everolimus là một lựa chọn điều trị mới hiệu quả cho bệnh nhân ung thư vú tiến triển dương tính với ER, âm tính với HER2 sau khi bệnh tiến triển trong quá trình điều trị bằng thuốc ức chế CDK4/6. Phối hợp này kéo dài đáng kể thời gian sống không tiến triển, đặc biệt ở bệnh nhân mang đột biến ESR1, với hồ sơ an toàn có thể kiểm soát và tương đương với liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn phối hợp everolimus.
Phác đồ dùng đường uống hoàn toàn cùng với tính hiệp đồng dựa trên cơ chế mở ra những hướng đi đầy hứa hẹn để khắc phục kháng nội tiết, đáp ứng một nhu cầu chưa được thỏa mãn quan trọng trong quản lý ung thư vú tiến triển. Việc đưa phác đồ này vào hướng dẫn thực hành lâm sàng nhiều khả năng sẽ cải thiện kết cục cho nhóm bệnh nhân khó điều trị này. Các nghiên cứu trong tương lai nên đánh giá lợi ích về sống còn toàn bộ, chất lượng sống và trình tự tối ưu khi phối hợp với các liệu pháp khác.
Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Genentech. Thử nghiệm lâm sàng được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với số NCT05306340.
Tài liệu tham khảo
Mayer EL, Tolaney SM, Martín M, Vidal GA, Moscetti L, Jhaveri KL, Brufsky A, Gradishar WJ, Schneeweiss A, Niikura N, Favret A, Alfie M, Lee KS, Khan S, Feldman MB, Day BM, Lam LH, Darbonne WC, Shah MD, Griffiths KL, DiLallo G, Pérez-Moreno PD, Rugo HS; evERA Breast Cancer Investigators. Giredestrant plus Everolimus in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2026 Oct 1;395(13):1285-1298. doi: 10.1056/NEJMoa2602457. PMID: 42814929; PMCID: PMC13674676.
