要点
– 在 ICU 中作为辅助用药的低剂量氯胺酮持续输注（0.15 mg/kg/hr），可降低接受机械通气成人患者的每小时阿片类药物需求。
– 与安慰剂相比，氯胺酮输注耐受性良好，谵妄发生率及不良事件均未显著增加。
– 至第 28 天，呼吸机脱离天数、ICU 脱离天数及住院脱离天数均未见差异，提示仍需进一步研究以评估更广泛的临床结局。
– 本研究为 ICU 镇痛镇静（analgosedation）中一种安全且有效的阿片类药物节约策略提供了证据，且其作用超越传统阿片类药物方案。
研究背景
对接受机械通气的 ICU 患者实施有效的镇痛与镇静（analgosedation）对于保障舒适度、呼吸机同步性及患者安全至关重要。阿片类药物仍是镇痛治疗的基石，但其存在耐受、依赖、呼吸抑制及谵妄等风险。氯胺酮（Ketamine）是一种 NMDA 受体拮抗剂，可通过不同机制提供镇痛和镇静作用，因此被提出可作为节约阿片类药物的辅助治疗，并可能在重症监护中带来获益。
然而，支持氯胺酮用于 ICU 患者 analgosedation 的疗效与安全性的高质量证据仍然有限。既往研究在剂量、患者人群及镇静目标方面差异较大，导致临床指导依据不足。为弥补这一空白，本项双盲随机对照试验评估了低剂量氯胺酮持续输注在机械通气期间减少阿片类药物需求且不增加不良反应的有效性与安全性。
研究设计
本前瞻性、双盲、安慰剂对照试验于 2022 年 9 月至 2024 年 12 月在澳大利亚墨尔本两所附属大学医院 ICU 进行。研究纳入接受机械通气且需要阿片类药物持续输注用于 analgosedation 的成年 ICU 患者，排除心脏外科患者，以保持研究人群在镇静需求和基线特征方面的同质性。
受试者被随机分配于机械通气期间接受低剂量氯胺酮持续输注（0.15 mg/kg/hr）或安慰剂。两组均按需继续标准阿片类镇痛持续输注。主要终点为按芬太尼当量计量的每小时阿片类药物剂量。次要结局包括 ICU 谵妄发生率、至第 28 天的呼吸机脱离天数、ICU 脱离天数、住院脱离天数，以及不良事件发生情况。
主要发现
在筛查的 538 例患者中，120 例符合入组标准（氯胺酮组 59 例，安慰剂组 61 例）并纳入主要分析。氯胺酮组每小时阿片类药物中位剂量为 64 µg/hr（IQR：36–89，芬太尼当量），安慰剂组为 77 µg/hr（IQR：47–100）。中位阿片类药物减少量为 13 µg/hr，95% 可信区间为 -26.6 至 2.4，获益概率为 95.1%，提示氯胺酮降低阿片类药物需求的可能性很高。
在次要结局方面，两组在谵妄发生率以及至第 28 天的呼吸机脱离天数、ICU 脱离天数和住院脱离天数方面均无统计学显著差异。值得注意的是，氯胺酮给药耐受性良好，未见不良事件显著增加，强调了其在该情境下的安全性。
阿片类药物剂量的下降提示其具有有意义的节约阿片作用，可能有助于减轻与阿片相关的并发症，例如呼吸抑制和阿片诱发性谵妄；但本研究并非针对这些并发症的差异而设计，统计效能不足以直接检出相关变化。
专家点评
本试验是评估氯胺酮作为机械通气 ICU 患者镇静辅助药物的研究中，设计最为严谨的研究之一。双盲、安慰剂对照设计降低了偏倚，而界定明确的输注方案则增强了结果的可重复性。
尽管研究证实氯胺酮可降低阿片类药物需求，但其对以患者为中心的结局（如机械通气时间、ICU 住院时间或功能恢复）的临床意义仍不明确，仍需进一步研究。
既往文献提示氯胺酮可能具有抗炎作用，并对情绪改善和谵妄预防有潜在益处；然而，本研究未观察到其对谵妄发生率的影响，可能与剂量或患者人群特征有关。此外，排除心脏外科患者限制了结果对该人群的推广性，因为该类患者通常需要更为专门的镇静策略。
从机制上看，氯胺酮通过拮抗 NMDA 受体，可能调节中枢痛觉敏化，从而解释其降低阿片剂量的作用。研究中观察到的安全性结果支持将氯胺酮谨慎纳入 analgosedation 方案，尤其是在考虑较高剂量时可能出现的苏醒期反应和神经精神不良反应。
结论
0.15 mg/kg/hr 的低剂量氯胺酮持续输注可作为机械通气 ICU 患者阿片类镇痛的安全且有效辅助治疗，在不增加谵妄或不良事件的前提下，产生统计学和临床上均有意义的阿片节约效应。尽管与 ICU 住院时间和呼吸机使用天数相关的次要结局未见显著改善，但仅阿片剂量的降低对于减少阿片相关危害已具有重要价值。
上述结果支持在重症监护 analgosedation 方案中谨慎采用低剂量氯胺酮，但也强调仍需开展更大规模、多中心随机试验，以评估以患者为中心的结局，包括长期神经认知功能及 ICU 康复轨迹。
资助与试验注册
本研究由参与研究的墨尔本大学附属医院相关机构研究基金资助。注册信息及完整试验方案可通过 PubMed 原始发表获取（PMID: 42704275）。
参考文献
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