引言：同型家族性高胆固醇血症中的未满足医疗需求
同型家族性高胆固醇血症（HoFH）是临床脂质学中最具挑战性的表型之一。由于几乎完全缺乏低密度脂蛋白受体（LDLR）活性，HoFH患者从出生起就经历极端升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），通常超过13 mmol/L（500 mg/dL）。这导致加速的动脉粥样硬化，心血管事件经常发生在生命的头十年或第二十年。虽然常规疗法如他汀类药物、依泽替米贝和PCSK9抑制剂已经彻底改变了杂合子FH的管理，但它们在HoFH中的效果严重受限，因为这些疗法主要依赖于功能性LDLR的上调。因此，迫切需要通过与LDL受体途径无关的机制来降低LDL-C的疗法。
ANGPTL3：一个有效的LDLR非依赖性靶点
血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）已成为脂蛋白代谢的关键调节因子。主要由肝脏分泌，ANGPTL3抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）。遗传研究表明，ANGPTL3基因功能丧失突变的个体具有显著较低的LDL-C、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，这种状况称为家族性联合低脂血症。关键的是，即使在没有功能性LDLR的情况下，这种降脂效应仍然存在。Zodasiran是一种肝靶向RNA干扰（RNAi）治疗药物，设计用于沉默ANGPTL3的表达，从而模拟ANGPTL3缺乏的保护性遗传表型。
GATEWAY试验：研究设计和方法
GATEWAY试验是一项开放标签、随机、II期研究，在澳大利亚、加拿大、南非和美国的七个临床站点进行。研究纳入了18名16岁及以上、已确诊为HoFH的患者。基线时，这些患者已经在接受稳定的降脂治疗并遵循低脂饮食。尽管进行了这些干预，基线平均LDL-C浓度仍为9.8 mmol/L（标准差5.7）。参与者被随机分配（1:1）在第1天和第3个月接受200 mg或300 mg的Zodasiran皮下注射。
主要终点是从基线到第6个月空腹LDL-C的百分比变化。初始9个月随访后，患者可以进入开放标签扩展（OLE）阶段，每三个月接受200 mg的Zodasiran，持续额外24个月。安全性是次要但首要的目标，评估所有至少接受一剂研究药物的患者。
主要发现：强效且剂量反应性的LDL-C降低
GATEWAY试验的结果显示，Zodasiran在两个剂量组中均实现了显著的LDL-C降低。第6个月时，200 mg组的平均降低幅度为35.7%（95%置信区间-57.6至-13.7），而300 mg组的降低幅度为39.9%（95%置信区间-53.9至-26.0）。这些发现与中期汇总分析一致，后者表明两个队列的降低幅度均超过40%。
有趣的是，Zodasiran在背景治疗包括PCSK9抑制剂的患者亚组中表现出更显著的效果。在这个亚组中，第6个月时的平均LDL-C降低幅度为55.8%。这表明ANGPTL3抑制和PCSK9抑制之间可能存在协同效应，或许通过互补机制优化残余脂蛋白和其他致动脉粥样硬化颗粒的清除。
长期疗效和开放标签扩展
GATEWAY试验最令人鼓舞的方面之一是反应的持久性。所有18名患者都进入了开放标签扩展阶段。尽管因商业原因提前终止了研究，但收集的额外12个月数据显示，联合剂量的平均LDL-C降低幅度为40.7%。在PCSK9抑制剂亚组中，OLE第12个月时的降低幅度保持在51.9%。这种每季度一次给药的持久疗效突显了RNAi作为长效治疗模式的潜力，与更频繁的给药方案相比，可能显著改善治疗依从性。
安全性和耐受性概况
Zodasiran在整个随机治疗期和开放标签扩展期间表现出良好的安全性。没有与药物相关的严重不良事件、死亡或因不良事件停药的情况。在随机期内，两组中67%的患者出现治疗中出现的不良事件（TEAEs），最常见的为鼻咽炎和头晕。在OLE期间，最频繁的不良事件（AEs）为COVID-19和鼻咽炎，发生率为28%。重要的是，未观察到显著的肝酶升高或其他代谢紊乱信号，这是肝靶向RNAi治疗的关键考虑因素。
临床解读和机制洞察
GATEWAY试验确认Zodasiran通过靶向ANGPTL3有效绕过了对功能性LDLR的需求。通过抑制ANGPTL3，Zodasiran可能增加LPL和EL的活性，从而增强VLDL残余物和IDL在转化为LDL之前的清除。此外，减少EL抑制可能导致HDL和其他脂蛋白组成的改变。数据表明，Zodasiran提供了强大、剂量反应性且持久的LDL-C降低，可与当前的标准治疗方案相加。
与其他靶向ANGPTL3的疗法（如单克隆抗体Evinacumab）相比，Zodasiran在给药频率上具有物流优势（每季度一次与每月一次）。这可能是HoFH患者长期管理策略中的决定性因素，这些患者往往因复杂的多药治疗和频繁的临床访问而负担沉重。
结论和未来方向
GATEWAY试验提供了强有力的证据，证明每季度给药一次的Zodasiran是安全有效的治疗方式，可降低HoFH患者的LDL-C。该研究成功达到了主要终点，并在总计18个月的随访中展示了持续的疗效。尽管试验因样本量小（孤儿病研究的常见挑战）和非临床原因提前终止，但结果足够稳健，值得在更大规模的III期临床试验中进一步研究。
随着脂质学领域朝着更加个性化和强大的干预措施发展，Zodasiran在填补最严重形式的高胆固醇血症患者的治疗空白方面脱颖而出。未来的研究还应探讨长期ANGPTL3抑制的心血管结局及其在其他难治性血脂异常人群中的作用。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究由Arrowhead Pharmaceuticals资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05217667。
参考文献
Raal FJ, Bergeron J, Gaudet D, Rosenson RS, Sullivan DR, Turner T, Hegele RA, Ballantyne CM, Knowles JW, Leeper NJ, Goldberg IJ, Zhou R, Muhsin M, Hellawell J, Hamilton J, Watts GF. 靶向ANGPTL3的RNAi治疗药物Zodasiran治疗同型家族性高胆固醇血症（GATEWAY）：一项开放标签、随机、II期试验。Lancet Diabetes Endocrinol. 2025年12月18日：S2213-8587(25)00290-6。doi: 10.1016/S2213-8587(25)00290-6。在线预发表。PMID: 41422812。