首次医疗接触时使用扎鲁芬班治疗STEMI：更快的冠脉通畅和更好的30天结局，但轻微出血更多

亮点

– 扎鲁芬班是一种首次医疗接触时皮下给药的糖蛋白IIb/IIIa (αIIbβ3) 抑制剂，在ST段抬高型心肌梗死 (STEMI) 患者中改善了30天分层临床复合指标。

– 扎鲁芬班加速了术前冠脉通畅（改善校正帧数）并降低了多成分排名模型中更差结果的可能性（调整后的比值比 0.79；95% 置信区间 0.65–0.98；P=0.028）。

– 严重的或危及生命的出血（GUSTO 严重）没有增加，但轻至中度出血更频繁（6.4% 对 2.5%；P<0.001）。

背景和临床需求

ST段抬高型心肌梗死 (STEMI) 是一种时间敏感的状况，早期恢复冠脉血流可以减少梗死面积，保持左心室功能，并改善短期和长期预后。当可以在及时的情况下进行时，首选的再灌注策略是原发性经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)。然而，即使在快速的门到球囊护理过程中，机械再灌注之前仍可能发生大量心肌损伤。在造影前限制血栓负担的药物方法——特别是抗血小板药物——有潜力改善初始血管通畅性，减少PCI期间的远端栓塞，并改善临床结果。

静脉注射糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（αIIbβ3拮抗剂）被开发用于阻断最终共同途径的血小板聚集，并在某些PCI环境中显示出益处，但某些人群的出血风险增加。扎鲁芬班是一种新型制剂，设计为首次医疗接触时（包括院前环境）皮下给药，旨在提供快速的血小板抑制，同时避免静脉治疗的物流限制。

研究设计

CELEBRATE试验（NCT04825743）是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照研究，招募了疑似STEMI的患者。共有2,467名患者以1:1:1的比例随机分配接受单次皮下注射扎鲁芬班 0.11 mg/kg（n=853）、扎鲁芬班 0.13 mg/kg（n=818）或安慰剂（n=796）。治疗计划在造影和原发性PCI之前给予。

主要疗效终点使用分层比例优势模型评估，该模型在30天内对七个临床和生理终点从最差到最佳进行排序：(1) 全因死亡，(2) 脑卒中，(3) 再次心肌梗死，(4) 急性支架血栓形成，(5) 新发心力衰竭或因心力衰竭再住院，(6) 更大的梗死面积，(7) 30天内无任何终点事件。这种类型的分层复合指标更重视临床上最重要的事件。

主要安全性终点是根据GUSTO标准定义的严重或危及生命的出血。预定的次要评估包括术前梗死相关动脉通畅性的血管造影测量和手术发现。

关键发现

主要疗效

当扎鲁芬班组合并与安慰剂组比较时，试验发现30天分层复合指标有统计学显著改善：调整后的比值比 (OR) 0.79（95% 置信区间 [CI] 0.65 至 0.98；P=0.028）。在这个比例优势框架中，比值比低于1.0表明与安慰剂相比，扎鲁芬班在分层结果尺度上处于更差类别的可能性较低。

血管造影结果

术前血管造影显示，扎鲁芬班组的冠脉血流比安慰剂组更快。梗死相关动脉的校正帧数在扎鲁芬班组显著降低（改善）：中位数 109（四分位距 [IQR] 35–176）与安慰剂组 176（IQR 40–176）（P=0.012）。校正帧数的改善表明在机械再灌注前有更好的通畅性和血流。

出血和安全性

根据GUSTO标准，严重的或危及生命的出血发生在1.2%的扎鲁芬班治疗患者中，而安慰剂组为0.8%（P=0.40），差异未达到统计学显著性。然而，GUSTO轻至中度出血在扎鲁芬班组中更频繁：6.4% 对 2.5%（P<0.001）。因此，扎鲁芬班增加了较轻的出血事件，但在30天内似乎没有增加预定义的严重出血指标。

其他临床事件

尽管分层模型整合了多个临床事件和生理指标，但已发表的结果集中在与安慰剂组的合并比较上。每个单独成分的绝对事件率不是试验结论的主要决定因素；分层分析强调了死亡、脑卒中和再梗死等主要临床结果，而不是实验室或影像学终点。

解释和生物学合理性

扎鲁芬班靶向血小板上的αIIbβ3整联蛋白，阻断血小板聚集的最终共同途径。首次医疗接触时皮下给药旨在在冠脉器械操作和再灌注前实现早期全身血小板抑制，理论上可以减少血栓负荷，改善自发或药物辅助的血管通畅性，并减少PCI期间的远端栓塞。

观察到的校正帧数改善支持了机制预期，即在造影前进行血小板抑制可以改善术前冠脉血流。总体上对30天分层复合指标的有利影响表明，早期使用扎鲁芬班进行药理学血小板抑制可以在30天内转化为具有临床意义的好处。

临床意义

如果纳入实践，扎鲁芬班可以通过在首次医疗接触时（院前或急诊科）提供标准化且易于管理的抗血小板策略来改变早期STEMI的护理，而无需静脉通路或输液泵。这种方法可能特别适用于诊断和转运至PCI时间不固定的系统以及高血栓风险的患者。

然而，常规护理中的转化需要考虑多个因素：与现有抗血小板方案（如阿司匹林和P2Y12抑制剂）的整合，相对于强效口服或静脉P2Y12抑制剂或坎格雷洛的给药时机，选择患者以最小化出血风险，以及对医护人员的后勤支持。

优点

CELEBRATE试验是随机、安慰剂对照、双盲和国际性的，增强了内部有效性和跨医疗系统的普遍性。实用的设计——首次医疗接触时给予单次皮下剂量——解决了现实世界的实施问题。使用分层终点适当地权衡了主要临床事件，同时整合了梗死面积和血管通畅性等生理指标。

局限性

几个注意事项缓和了热情。首先，主要分析将两种剂量的扎鲁芬班与安慰剂合并；剂量反应效应和最佳剂量需要进一步探索。其次，分层复合指标虽然在临床上有意义，但解释起来可能复杂——改善可能是由生理指标驱动的，而不是死亡率或脑卒中的大幅减少。第三，随访仅限于30天；对死亡率、心力衰竭和支架血栓形成的长期影响未知。第四，虽然严重出血没有增加，但轻至中度出血的增加可能会影响患者的体验和资源使用（例如，额外的监测，某些情况下需要输血）。最后，试验由制造商（CeleCor Therapeutics）资助，行业赞助需要独立验证。

当前实践和指南中的位置

当前的STEMI指南强调快速再灌注、双联抗血小板治疗和个体化的抗凝策略。已建立的静脉αIIbβ3抑制剂在高风险PCI环境中选择性使用，但由于出血担忧和对硬终点的混合影响，常规上游使用尚未广泛采用。一种有效的皮下αIIbβ3拮抗剂，可以在首次接触时给药而不增加严重出血，代表了一个重要的进展，但指南纳入需要确认性研究、与现代P2Y12策略的相互作用评估和卫生系统实施研究。

研究和实践差距

进一步调查的关键问题包括：哪些患者亚组获得最大的净收益（例如，前壁MI、大血栓负荷、长转运时间）？相对于其他抗血小板药物（包括口服P2Y12抑制剂和静脉药物如坎格雷洛），最佳剂量和给药时机是什么？30天后的益处是否会持续，影响死亡率和心力衰竭结局？扎鲁芬班在常规实践中由急救医疗服务人员给药时的表现如何，而不是在受控的试验环境中？

结论

CELEBRATE试验表明，首次医疗接触时皮下给药扎鲁芬班治疗STEMI可以改善术前冠脉通畅性，降低更差的30天分层临床结果的可能性，与安慰剂相比，虽然轻至中度出血增加，但严重出血没有统计学显著增加。这些结果支持早期强效血小板抑制的生物学原理，并提示了一种新的院前STEMI护理工具。在广泛纳入指南之前，需要独立研究的确认、更长时间的随访和与当代抗血小板策略的仔细整合。

资金和试验注册

由CeleCor Therapeutics资助。CELEBRATE ClinicalTrials.gov编号：NCT04825743。

参考文献

1) Van’t Hof AWJ, Gibson CM, Rikken SAOF, et al. Zalunfiban at First Medical Contact for ST‑Elevation Myocardial Infarction. NEJM Evidence. 2025 Nov 10:EVIDoa2500268. doi: 10.1056/EVIDoa2500268. Epub ahead of print. PMID: 41211981.

2) Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST‑segment elevation. Eur Heart J. 2018;39(2):119–177.

3) O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST‑Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2013;127:e362–e425.