亮点
在伴心肌病的TTR淀粉样变性患者中，Vutrisiran在48个月内使全因死亡和心血管事件降低了37%。
持续接受Vutrisiran治疗可保持功能状态和生活质量，评估指标包括 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire 和 NYHA 分级。
与延迟启用治疗相比，长期Vutrisiran治疗使心脏生物标志物 NT-proBNP 和肌钙蛋白 I 保持稳定或得到改善。
其安全性特征保持一致，未发现新的安全性信号，支持该药物在此类患者中的长期使用。
研究背景
转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）淀粉样变性是一种进行性、危及生命的全身性疾病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白纤维沉积于组织中所致，尤以心肌受累为著，进而导致心肌病。这种浸润性心肌病可引起限制性心力衰竭、心律失常，并增加死亡风险。过去，治疗选择有限，且主要为姑息治疗。Vutrisiran 是一种小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA），可靶向肝脏TTR合成，降低野生型和变异型TTR水平，从而减轻淀粉样物质沉积及疾病进展。既往随机对照试验已证实 Vutrisiran 约3年的疗效。HELIOS-B 研究评估了 Vutrisiran 与安慰剂在TTR淀粉样变性心肌病患者中的作用；本报告详细介绍了其为期1年的开放标签延长期结果，展示了截至48个月的长期疗效与安全性概况。
研究设计
HELIOS-B 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入654例转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者（Vutrisiran组 n=326，安慰剂组 n=328）。在33～36个月的盲法治疗期间，研究评估了死亡率、心血管结局、功能状态、生活质量以及心脏生物标志物；其中478例患者完成了双盲阶段。在此基础上，466例患者进入正在进行的开放标签延长期，继续每3个月皮下注射 Vutrisiran 25 mg。该阶段受试者分为两个队列：持续Vutrisiran组（最初即接受Vutrisiran）和安慰剂/Vutrisiran组（最初接受安慰剂，随后开始Vutrisiran）。预先设定的终点包括全因死亡（all-cause mortality，ACM）与心血管事件的复合终点、单独的ACM、Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary（KCCQ-OS）评分、New York Heart Association（NYHA）功能分级，以及心脏生物标志物 NT-proBNP 和肌钙蛋白 I。疗效与安全性均从最初随机分组起随访至第48个月。
主要结果
延长随访显示，Vutrisiran 治疗的获益持续且一致：
死亡率与心血管事件： 与安慰剂/Vutrisiran组相比，持续Vutrisiran组在首次心血管事件或ACM复合终点上的相对风险降低37%（风险比 [hazard ratio, HR] 0.63；95%置信区间 [confidence interval, CI]，0.51～0.79；P=0.0001）。同样，单独ACM也降低37%（HR 0.63；95% CI，0.46～0.84；P=0.0023）。这些结果强调了早期且持续Vutrisiran治疗所带来的持久生存获益。
功能状态与生活质量： 至第48个月时，持续接受Vutrisiran治疗的患者在KCCQ-OS评分所反映的健康状态方面表现出显著保留，与安慰剂后再启用Vutrisiran者相比，最小二乘均值差为+9.0分（95% CI，5.3～12.6；P<0.0001）。此外，持续治疗组中NYHA功能分级改善或稳定的患者比例更高（优势比 1.6；95% CI，1.1～2.2；P=0.0084），提示临床功能获益具有持续性。
心脏生物标志物： NT-proBNP 和肌钙蛋白 I 是反映心脏负荷和损伤的成熟生物标志物。与延迟治疗相比，持续Vutrisiran组这两项指标下降或维持在更低水平。校正后的几何均数比为：NT-proBNP 0.66（95% CI，0.58～0.74；P<0.0001），肌钙蛋白 I 0.71（95% CI，0.64～0.79；P<0.0001），与更佳的心肌状态相关。
安全性： 在48个月观察期间，Vutrisiran 的安全性特征保持一致，未出现新的安全性担忧。其耐受性良好，支持长期给药。常见不良事件与既往经验一致，且可管理。
专家点评
HELIOS-B 开放标签延长期进一步凸显了 Vutrisiran 改变转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病自然病程的临床价值。死亡率及不良心血管事件的大幅下降，强调了早期诊断和启动靶向治疗的重要性。与单纯支持治疗不同，Vutrisiran 通过降低循环TTR蛋白，直接作用于致病基础，从而减缓淀粉样纤维形成及心肌浸润。功能状态和患者报告生活质量的持续改善，也增强了生物标志物变化的临床转化意义。
尽管开放标签阶段存在缺乏安慰剂对照等固有局限，但获益与生物标志物数据的一致性强烈支持继续使用。未来研究可进一步阐明更广泛人群中的长期器官特异性结局及经济学考量。纳入变异型和野生型TTR淀粉样变性患者，也增强了研究结果的普适性。临床医生应优先对符合淀粉样浸润特征的心肌病患者进行早期评估，以优化 Vutrisiran 的治疗结局。
结论
长期Vutrisiran治疗可为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者带来持久的临床获益。其表现为全因死亡和心血管事件显著减少，心脏生物标志物、功能容量及生活质量指标得到稳定或改善。研究数据进一步印证：在TTR淀粉样变性中尽早干预对于最大化患者结局至关重要。凭借已建立的良好安全性特征，Vutrisiran 为这一复杂且进行性的心肌病提供了一种前景可期的疾病修饰治疗选择。
资金来源与ClinicalTrials.gov
HELIOS-B 试验及其延长期由 Alnylam Pharmaceuticals 资助，后者为 Vutrisiran 的生产企业。该研究在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT04153149。
参考文献
1. Garcia-Pavia P, Witteles R, Morbach C, et al. Long-Term Impact of Vutrisiran in Patients With TTR Amyloidosis With Cardiomyopathy: 1-Year Efficacy and Safety Outcomes From the HELIOS-B Open-Label Extension. Circulation. 2026 Nov 3; PMID: 42974684.
2. Maurer MS, Elliott P, Merlini G, et al. Design and rationale of the HELIOS-B study: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study evaluating vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. Am Heart J. 2023; DOI: 10.1016/j.ahj.2023.03.001.
3. Ruberg FL, Maurer MS. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Treatable Cause of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2019;140:1760-1762.
